163336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(O-halogénfenil)-7-halogén,1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok és sóik előállítására
5 folyékony gyógyászati készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, mttzpenztoltka, oldatokká, elixirekké vagy huonló Uszjtmtaytktf lUkíth»». juk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korláto- 5 zása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa lu 5 g 5-(o-fluorfenÜ)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 15 ml dimetilformamiddal készített oldatához 1,2 g nátriummetoxidot adunk. Az elegyet 20 percig 50-60 C°-on keverjük, majd lehűtjük, és az *5 elegyhez 20 C° alatti hőmérsékleten 4,6 g 0-etoxietilbromid 10 ml száraz toluollal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át 80-85 C°-on keverjük, majd lehűtjük, jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, telített vizes 2U nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, és semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. Elu- .. álószerként benzolt alkalmazunk. A kapott szirupszerű a anyagot metanolból kristályosítjuk, majd a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Színtelen, prizmás, 98-100 C°-on olvadó 1 -í|3-etoxietU>5<o.fluorfenii>7-klór-1,3-dihldro-2H•l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk,hozam: 89%. Az 30 éteres sósavval előállított hidroklorid-só izopropanol-éteres átkristályositás után 201-203 C°-on bomlás közben olvadó színtelen tűkristályokat képez. A fenti leírt módon állítjuk elő, a megfelelően . helyettesített kiindulóanyagok egyenértékű mennyi- 35 ségeiből, ugyancsak 80-90% közötti hozammal az alábbi benzodiazepin-származékökat is: l-03-etoxietil)-5-(oklórfenil>7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, op.: 142-143 G°, l-(^metoxietU)-5-(()-fluorfenü>7-klór-U-dihidro-2H- *» -l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 93-95 C°, 1 -(j3-metoxietil)-5-(o-klórfenü)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 163,5-165 C°, l-(/J-izopropoxietil>5-(o-fluorfenil>7-klőr-l,3-•dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, viszkózus olaj, 4S ,Ä!l680cm-l l<|3-n-propoxietU>5-(o-fluorfenil>7-klÓr-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, op.: 85-87 G°, «, 1 <0-n-butoxietü>5<o-fluorfenil>7-klór-1,3-dihidro- w -2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 69-71 C°, l<toximetil-5-(o-fluorfenil>7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 78-80 C°, 1 <7-etoxipropil>5-(o-fluorfenil>7-klór-l ,3-dihidro- „ -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, viszkózus olaj, VTM&L I680cm-1 max 1 <7-metoxipropil>5-(o-fluorfenü>7-klór-l ,3-dihidro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on, viszkózus olaj, gg nujol ,, on -1 "•ma5r1680cm l-ciklopropilmetil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro•2H-1,4-benzodiazepin-2-on, op.: 86-87,5 C°, hidrokloridop.:195C°(boml!), 65 6 1 •ciklopropttmetil-5-(o-klórfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,op.: 153,5-154,5 C°, j-cJWobutttmítil-5-{o-nuorfenil7-iaór.».3^iWdfo•2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 133,5-135 C. 2. példa 0,7 g 5-(o-fluorfenil>7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-•benzodiazepin-2-on, 15 ml toluol és 15 ml dimetilformanid elegyéhez 0,11 g 63%-os nehéz ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenziót adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,4 g ciklopropflmetilbromidot adunk, és 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet 75 ml 4 n sósavoldattal extraháljuk, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etanolos sósavval reagáltatjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot izopropanol-izopropiléter elegyből kristályosítjuk, majd izopropanol-izopropiléter elegyből átkristályosítjuk. 195 C°-on bomlás közben olvadó, prizmás kristályos 1 •ciklopropümetU-5-(o-fluorfenU>7-klór-l ,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, hozam: 85%. 3. példa 1,00 g 5<o-klórfenil>7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on, 15 ml toluol és 15 ml dimetilformamid elegyéhez 0,14 g 63%-os ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenziót adunk és az elegyet 50-55 C° hőmérsékleten 30 percig keverjük. Azután 0,59 g ciklopropilmetilbromidot adunk hozzá és 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 50 ml jeges vízbe öntjük, majd benzollal cétszer extraháljuk. A benzolos kivonatokat egyesit, ük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárit' uk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpároogtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etilacetát-diklórmetán eleggyel eíuálunk. A kapott termék elkülönítése és izopropilalkoholból történő átkristályosítása után 0,90 g 1-ciklopropilmetU-5-(o-klórfenU>7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-•benzodiazepin-2-ont kapunk, 128-129 C°-on olvadó szintelén prizmás kristályok alakjában. 4. példa Tablettánként 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettázott gyógyszerkészitményt állítunk elő az alábbi anyagok felhasználásával: l-^-etoxietil)-5-(o-fluor-fenil>7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 25 g tejcukor 110 g
