163336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(O-halogénfenil)-7-halogén,1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok és sóik előállítására

163336 gónhidrogén-észterek, pl. kloridok, bromidok vagy jodidok, szulfonsavészterek, pl. metánszulfonátok, p-toluoUzulfonatok, bétt-nartilinízulfonátok vagy írikkSr metánszulfonátok. A reakció végrehajtása során a (II) általános képletű vegyületeket lúgos reagens jelenlétében reagáltathatjuk a (III) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (II) általános képletű vegyületeket lúgos reagensekkel a megfelelő fémsókká alakítjuk, majd a kapott fémsókat reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel. Lúgos reagensként pl. alkálifémhidrideket, így nátriumhidridet vagy lítiumhidridet, alkálifémhidroxidokat, így káliumhidroxidot, alkálifémamidokat, így nátriumamidot, káliumamidot vagy lítiumanüdot, alkil-alkálifémvegyületeket, így butillftiumot, fenil-alkálifémvegyületeket, így fenillftiumot, alkálifémalkoholátokat, így nátriummetilátot, nátriumetilátot, kálium-terc-butilátot vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint szerves oldószerek vagy oldószerelegyek jelenlétében végezzük. Oldószerként pl. benzolt, toluolt, xilolt, dime tilformamidot, dimetilacetamidot, difenilétert, dimetilénglikoldimetilétert, dimetilszulfoxidot, metiletilketont, N-metil-pirrolidont vagy hasonló vegyületeket, ill. a felsorolt anyagok elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót kb. szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárással pl. a következő benzodiazepin-származékokat állithatjuk elő: l-(^toxietil>5-(o-fluorfenil>7-klór-l,3-dihidro-2H•1,4-benzodiazepin-2-on, l-(0-etoxietü>5-(o-kÍórfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l<ß-etoxietil>5-(o-fluorfenil>7-brom-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l<0-metoxietil)-5-(o-fluorfenil>7-klór-l>dihiclro.2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(0-metoxietil)-5-(o-klórfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-J ,4-benzodiazepin-2-on, 1 -t>izopropoxietil>5-(o-fluorfenil)-7-klór-1,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(0-n-propoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-1,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-(j3-izobutoxietü>5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(0-n-butoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l ,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-$-etoxipropU>5-(o-fluorfenü)-7-klór-l,3-dirúdro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-etoximetil-5-(o-fluorfenil>7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 <a-etoxietü>5-(o-fluorfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H•1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -(7-etoxipropil>5-(o-fluorfenil>7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4^benzodiazepin-2-on, 1 <7-metoxipropil(-5-(o-fluorfenil>7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklohexÜmetü-5-(o-fluorfenil>7-klór-l,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopropilmetil-5-(o-fluorfenil>7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopropilmetil-5-(o-klórfenil>7-klór-l,3-dihidro-2H•1,4-benzodiazepin-2-on, 10 15 20 25 30 35 40 l-ciklobutilmetÍl-5-(o-fluorfenU>7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-ciklopentamet«-5(o.fluorfenü>7-klór-l,3-dihidro-2H• 1,44>enzodiazepin-2-on, 1 -butoximetŰ-5-(o-fluorfenil>7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. A fenti módon előállított (I) általános képletű benzodiazepin-származékok gyógyászatilag alkalmazható savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénnel, kénsavval, foszforsawal, salétromsavval, ecetsavval, maleinsawal, fumársavval, borkősawal, borostyánkősawal, citromsawal, kámforszulfonsawal, etánszulfonsawal. aszkorbinsawal, tejsavval vagy hasonló vegyületekkel gyógyászatilag alkalmazható sávaddiciós sókat képeznek, Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sávaddiciós sóik értékes nyugtató, izomernyesztő, altató és antikonvulzáns hatású anyagok. így az ltf-etoxietU-5-o-fluorfenü-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on („A" vegyület) és az l-ciklopropilmetil-5-o-fluorfenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on („B" vegyület) antikonvulzáns, izomernyesztő és hexobarbitál-stimuláló hatással rendelkezik. Az egéren végzett farmakológiai kísérletek eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. Az új vegyületek a felsorolt hatások tekintetében a rokonszerkezetű Chlorodiazepoxide-nál (2-met il a m i n o-5-fenil-7-klór-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid) és Diazepam-nál (l-metil-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on) eresebbnek bizonyultak. Az „A" és „B" vegyület anti-feniléntetrazol-hatása a Chlorodiazepoxide hatásának 80-szorosa, a Diazepam hatásának 4-szerese. A vegyületek izomernyeszto hatása a Chlorodiazepoxide hatásának sokkal több mint tízszerese, és a Diazepam hatását is felülmúlja. 1. táblázat Az „A" és „ff' vetület egéren meghatározott farmakológiai aktivitása Új vegyületek Ismert vegyületek 45 A" „B" ChlorodiazeDiazevegyület vegyület poxide pam Antipentilén-50 tetrazol hatás EDJO mg/kg (p.o .) 0,1 0,1 8,0 0,43 Izomernyesztő hatás EDS0

kg/kg p.o. Hexobarbitál-5,0 7,2 95,0 9,1 55 EDS0

kg/kg p.o. Hexobarbitálstimuláló hatás 0,5 mg/kg i.p. *** *** * ** *** = erős hatásfokozás 60 **'= mérsékelt hatásfokozás * - gyenge hatásfokozás A találmány szerint előállított benzodiazepin-származékokat és sóikat parenterálisan vagy orálisan 65 beadható terápiás dózisegységekké, pl. szilárd vagy