163334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridil-piperazin-származékok előállítására

3 1633334 4 -10 °C-on két óra hosszat állni hagyjuk, majd 34,6 g (0,16 mól) l-aminoetil-4-(2-piridil)-piperazint több mint 20 perc leforgása alatt hozzáadagolunk, miközben az elegy hőmérsékletét -5 °C alatt tartjuk. Végül a reákcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. A képződött trietilamin-hidroklorid kristályokat leszívatással kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 75 ml vízmentes etanolban oldjuk, az oldatot leszűrjük, majd a szűrletet hűtőszekrényben kristályosítjuk. Az így kapott vajszínű kristályókról az anyalúgot leszívatjuk. 22,8 g l-(6-acetamido-nikotin-amidoetil)-4-(2-piridil)-piperazint kapunk, melynek olvadáspontja 190-192 C. 22,5 g (0,061 mól) kristályos anyagot oldunk (300 ml) etanolban, és az oldatot 40 C°-on 15 percig melegítjük 6,9 g káliumhidroxid 9 ml vízzel készült oldatának jelenlétében. Az oldatot ezután 50 ml-re bepároljuk. Az így kapott oldatot éjszakán át hűtőszekrényben kikristályosodni hagyjuk. 15,5 g kristályt kapunk, 300 ml izopropanolból átkristályosítjuk, így végül 12 g V. képletű " tiszta l-(6-amino-nikotinamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazint kapunk, melynek olvadáspontja 169-171 C. Termelési hányad: 60 %. -píperazint, olvadáspont: 158-162 °C, állítunk elő 1 - ( 6 -acetamidO'3-piridazinkarboxamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazinból kiindulva. Az utóbbi vegyületet 6-acetamido-3-piridazinkarbonsav és 1-aminoetil-4-(2-piridil)-piperazin reagáltatásával állítjuk elő. Termelési hányad: 25 %. 8. 1 -(2-amino-5-pirimidinkarboxamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazint, olvadáspont 223-228 °C (vízmentes etanol) állítunk elő l-(2-acetamido-5-pirimidinkarboxamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazinból kiindulva. Az utóbbi vegyületet 2-acetamido-5-pirimidinkarbonsav és l-aminoetil-4-(2-piridil)-piperazin reagáltatásával állítjuk elő. Termelési hányad: 15 %. 9. 1 - (6 -amino-3-pirazinkarboxamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazint, olvadáspont 234-238° (metanol) állítunk elő l-(6-acetamido-3-pirazinkarboxamidoetíl)-4-(2-piridil)-piperazinból kiindulva. Az utóbbi vegyületet 6-acetamido-3-pirazinkarbonsav és 1-aminoetil-4-(2-piridil)-piperazin reagáltatásával állítjuk elő. Termelési hányad: 21 %. 10.1 - (6 - amino-nikotinamidoetil) -4 -(4-piridil)piperazint állítunk elő l-(6-acetamido-nikotinamidoetil)-4-(4-piridil)-piperazinból kiindulva. Az utóbbi vegyületet 6-acetamido nikotinsav és l-aminoetil-4-(4-piridil)-piperazin reagáltatásával állítjuk elő. Termelési hányad: 68 %. Op.: 148-151 °C. 11. l-(2-amino-5pirimidinkarboxamidoetil)-4-(4-piridü)-piperazint állítunk elő l-(2-acetamido-5-pirimidinkarboxamidoetu)-4-(4-piridil)-piperazinból kiindulva. Az utóbbi vegyület 2-acetamido-5-pirimidinkarbonsav és l-aminoetil-4-(4-piridil)-piperazin reagáltatásával állítjuk elő. Termelési hányad: 19 %. Op.: 197-200 °C. Az I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik értékes farmakológiai és terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban a hörgőrendszer és a központi idegrendszer betegségei, valamint túlérzékenység esetén gyógyszerként használhatók. Mérgező hatásuk gyenge, és LDS0

értékük egereknél 200 és 400 mg/kg között van intraperitoneális (hashártyán belüli) kezelés esetén. Az asztmagátló hatást tengeri malacokon tanulmányoztuk Konzett H. és Rossler R. módszerével. (Arch. Exp. Path. U. Pharm. 195,11 (1940). Az intravénás injekcióval 0,10 - 2,50 mg/kg dózisban beadott új vegyületek teljesen (100 %) megszüntetik az asztmás görcsöt, melyet intravénás injekcióval beadott histamin, serotonin és acetilcholin keverékével váltunk ki. Armitagc A. K. módszerével (Brit. J. Pharmacol. 17,196 (1961) demonstrálható, hogy az intraperitoneálisan 0,25 - 5 mg/kg dózisban alkalmazott találmány szerinti vegyületek megvédik a tengeri malacok 50 %-át 4 %-os histamin aerosol hatásától. Az intraperitoneális úton 5-20 mg/kg dózisban adagolt új vegyületek megvédik az egerek 50 %-át túlérzékenységi sokkal szemben, melyet úgy váltunk ki, hogy az egy nappal korábban szarvasmarha-albumin injekcióval előkezelt állatoknak újabb intravénás injekcióval szarvasmarha-albumin 1,5 mg/ml koncentrációjú oldatából 0,2 ml-t adunk be. A fent leírt farmakológiai tulajdonságok, valamint az alacsony mérgező hatás lehetővé teszik az új vegyületek terápiás alkalmazását elsősorban hörgő asztma és túlérzékenységi sokk kezelésénél. A találmány tehát magába foglalja olyan összetételű gyógyszerek előállítását is, melyek az I általános 2-11. példa 25 A következő vegyületeket az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő (az olvadáspont után zárójelben közöljük az átkristályosítószert). 2. 1 ^6-amino-nikotinamidoetil)-4-(6-metil-2-piridil)-piperazint, olvadáspont 179-181 °C (vízmentes izo- 30 propanol), állítunk elő l-(6-acetarnido-nikotinamidoetil)-4-(6-metil-2-piridil)-piperazinból kiindulva (olvadáspont 208-211 °C). Az utóbbi vegyületet 6-acetamido-nikotinsav és l-aminoetil-4-(6-metil-2-piridil)-piperazin reagáltatásával állítjuk elő. Termelési 35 hányad: 69,5 %. 3.1 -(6-amino-nikotinamidoetil)-4-(4-metil-2-piridil)-piperazint, olvadáspont 176-177 C (vízmentes metanol), állítunk elő l-(6-acetamido-nikotinamidoetíl)-4-(4-metil-2-piridil)-piperazinból kiindulva (olvadás- 40 pont 175-178 °C). Az utóbbi vegyületet 6-acet-' amido-nikotinsav és l-aminoetil-4-(4-metil-2-piridil)-piperazin reagáltatásával állítjuk elő. Termelési hányad: 76,5 %. 4. l-(6-amino-nikotinamidoetil)-4-(6-metoxi-2-pirÍdil)- 45 -piperazint, olvadáspont 144-145 °C (etilacetát) állítunk elő l-(6-acetamido-nikotinamidoetil)-4-(6-metoxi-2-piridil)-piperazinból kiindulva (olvadáspont 175-178 °C). Az utóbbi vegyületet 6-acetamido-nikotinsav és l-aminoetil-4-(6-metoxi-2-piridil)-pipe- 50 razin reagáltatásával állítjuk elő. Termelési hányad: 65%. 5. l-(N-metil-6-amino-nikotinamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazint állítunk elő l-(N-metil-6-acetamido-nikotinamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazinból kiindulva. Az 55 utóbbi vegyületet 6-acetamido-nikotinsav és 1-metilaminoetil-4-(2-piridil)-piperazin reagáltatásával állítjuk elő. Termelési hányad: 42%. Op.: 155-157 °C. 6. 1 -(5-amino-2-piridinkarboxamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazint állítunk elő l-(5-acetamido-piridinkarbox- 60 amido-etil)-4-(2-piridil)-piperazinból kiindulva. Az utóbbi vegyületet 5-acetamido-2-piridin-karbonsav és l-aminoetil-4-(2-piridil)-piperazin reagáltatásával állítjuk elő. Termelési hányad: 62 %. Op.: 178-181 °C. 7. l-(6-amino-3-piridazinkarboxamidoetil)4-(2-piridil)- 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2