163329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino-5-fenilalkil-1,3,4-tiadiazolok előállítására
3 163329 4 célszerűen 1 és 8 óra, előnyösen 3 és 5 óra között van. A kapott II általános képletű vegyületeket ismert módon elkülönítjük, és tisztítjuk. A d) eljárásváltozatban kiindulási anyagként hasz- 5 nált V általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy III vagy VI általános képletű vegyületeket — ez utóbbi képletben Rj, R2, R 3 , R 4 , R 3 és Z a fenti jelentésűek, és R7 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — hidrazinnal reagáltatunk. 10 A reakciót előnyösen hidrazin feleslegével végezzük. Ha kiindulási vegyületként III általános képletű vegyületeket használunk, akkor a reakciót célszerűen iners oldószerben, például 1—4 szénatomos alkanolban, mint amilyen a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, 15 n-butanol vagy izobutanol, vagy benzolban vagy toluolban végezzük. Célszerűen 20 °C és a reakciókeverék forráspontja között dolgozunkr de előnyös a reakciókeverék forráspontján végezni a reakciót. A reakcióidő célszerűen 1 és 8 óra, előnyösen 3 és 5 óra között van. 20 Ha kiindulási vegyületként VI általános képletű vegyületeket használunk, akkor a reakciót vizes oldatban vagy iners szerves oldószerben, például 1—4 szénatomos alkanolban, toluolban vagy benzolban, célszerűen 0 és 80 °C, előnyösen 10 és 30 °C között hajtjuk végre. 25 A reakcióidő célszerűen 1 és 4 óra, előnyösen 1 és 2 óra között van. A fenti eljárásokban kiindulási anyagként használt III és VI általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert kiindulási vegyületekből ismert módon előállíthatók. 30 Az I általános képletű vegyületeknek rendkívül kedvező farmakodinamikus tulajdonságaik vannak, amelyek különösen enyhén nyugtató csillapító-altató hatásban nyilvánulnak meg. Az I általános képletű vegyületeket csillapító-altató 35 hatású könnyű nyugtatószerként használhatjuk. Az I általános képletű vegyületek napi adagja 150 és 2000 mg között van, amelyet egy alkalommal vagy naponta 2—4 alkalommal 37,5—1000 mg-os részadagokban vagy retard formában adhatunk be. 40 Az I általános képletű vegyületeket perorálisan vagy parenterálisan farmakológiailag elviselhető hígító- vagy hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. Előnyös I általános képletű vegyület a 2-amino-5-(4--fenil-butil)-1,3,4-tiadiazol. 45 Az I általános képletű vegyületeknek megfelelő szubsztituálatlan 2-amino-5-benzil-l,3,4-tiadiazolt a 2 524 729 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Ennek az ismert vegyületnek fájdalomcsillapító hatása van. 50 A következő példákban néhány jellegzetes gyógyszerkészítmény összetételét adjuk meg. Steril injekció-szuszpenziók és perorális beadásra alkalmas szuszpenziók Steril injekPerorális Összetétel ciós oldat szuszpenzió (mg) (mg) 2-amino-5-(4-fenil-butil)-1,3,4-tiadiazol 40 40 nátriumkarboximetilcellul óz 1,25 12,5 metilcellulóz 0,4 — polivinilpirrolidon 5 — lecitin 3 — benzilalkohol 0,01 — 55 60 65 Steril injekPerorális Összetétel ciós oldat szuszpenzió (mg) (mg) magnéziumalumíniumszilikát — 47,5 ízesítőanyagok — szükség szerint színezékek —• szükség szerint metilparabén — 4,5 propilparabén — 1,0 poliszorbát 80 (pl. Tween 80) — 5 szorbitol oldat (70%-os) — 2500 puffer a pH beállításához szükség szükség szerint szerint víz szükség szükség szerint szerint 1 ml-re 5 ml-re Perorális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák Tabletták, Kapszulák, Összetétel mg mg 2-amino-5-(4-fenil-butil)-1,3,4-tiadiazol 40 40 tragant 10 — tejcukor 225,5 275 kukoricakeményítő 25 — talkum 15 — magnéziumsztearát 2,5 — AII általános képletű vegyületek értékes közbülső termékek tiadiazolok előállítására. A következő példák szemléltetik a találmány szeriti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és szobahőmérsékleten 20 és 30 °C közötti hőmérsékletet értünk, ha mást nem adunk meg. 1. példa 2-Amino-5-(4-fenil-butil) -1,3,4-tiadiazol a) 7 - (5-Fenil-valeril) -tioszemikarbazid 9,9 g 5-fenil-valerilklorid és 4,6 g tioszemikarbazid keverékét 20 ml dimetilformamidban 6 óra hosszat 22 °-on keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékhoz 10 ml vizet és 10 ml dietilétert adunk. A képződött csapadékot leszűrjük. A kapott l-(5-fenil-valeril)tioszemikarbazid olvadáspontja 140—141°. b) 2-Amino-5-(4-fenil-butil) -1,3,4-tiadiazol 5 g l-(5-fenil-valeril)-tioszemikarbazid és 5,4 g foszfortribromid keverékét 2 óra hosszat 60—65°-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 50 ml hideg vizet, majd 3 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá. A 2-amino-5-(4-fenil-butil)-l,3,4-tiadiazol kiválik. Olvadáspontja 172—174°. 2. példa a) Az 1. példa a) pontjában leírt módon eljárva, de az abban használt 5-fenil-valerilkloridot a következő vegyületek körülbelül egyenértéknyi mennyiségével helyettesítve: a) 3-fenil-propionilklorid, b) 4-fenil-butirilklorid, c) 6-fenil-hexanoilklorid, 2
