163287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antivirális hatású helyettesített guanidino-helyettesített ureido-benzol- származékok előállítására

5 163287 6 vegyületet tartalmazó tabletták vagy drazsék hatóanyagtartalma 25—50 mg. A nátha megelőzése vagy kezelése céljából felnőttek naponta általában 2—4 darab 50—50 mg hatóanyagtartalmú tablettát kapnak, így a beadagolt napi hatóanyagmennyiség 100—200 mg. Az orr-spray általában ml-enként 10—50 mg antivirális hatóanyagot tartalmaz és felnőtteknél nátha megelőzése vagy kezelése céljából naponta 3—6 alkalommal 0,1—0,1 ml sprayt lélegeztetünk be. Ezáltal alkalmanként 1—5 mg (I) általános képletű vegyületet — a hatékonyabb (I) általános képletű vegyületekből 1—2 mg-ot — lélegeztetünk be, mely 3—30 mg-os napi összadagnak felel meg. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható gyógyászati készítmények más ismert gyógyászati szempontból hasznos vegyületeket (pl. fertőtlenítőszereket, lázcsillapítókat vagy antiszeptikus anyagokat) is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket megelőzésre is felhasználhatjuk, különösen olyan személyek esetében, akik rinovírussal fertőzött személyekkel közeli kapcsolatba kerülnek vagy kerülhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek vagy azokat tartalmazó készítmények alkalmazása nem minden esetben szünteti meg az összes tünetet, minthogy előfordulhat, hogy alkalmazásukkor a rinovírus-fertőzés már teljesen kifejlődött; az ilyen kezelés is hasznos azonban, minthogy megakadályozza a fertőzésnek más személyekre való átterjedését. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,13 g l-[(3-(-klór-fenil)-ureido]-3-(3-izobutil-tioureido)-benzolnak 50 ml etanollal képezett, ammóniagázzal telített oldatához 0,8 g ólomoxidot (PbO) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 napon át keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, forrásban levő etanollal alaposan kimossuk és az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot 5 ml etanolban oldjuk, az oldathoz előbb 3 ml telített, éteres sósav-oldatot, majd 150 ml forrásban levő étert adunk. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, előbb vízmentes éterrel, majd hideg izopropanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Az ily módon kapott l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-benzol-hidroklorid 212 °C-on olvad. Kitermelés: 80%. A kiindulási anyagként felhasznált l-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-3-(3-izobutil-tioureido)-benzolt a következőképpen állíthatjuk elő: 1,38 g frissen desztillált p-klór-fenil-izocianátnak 10 ml kloroformmal képezett oldatát szobahőmérsékleten egyszerre 2,0 g l-izobutil-3-(m-amino-fenil)-tiokarbamid és 30 ml kloroform oldatához adjuk. A gyorsan kiváló terméket néhány óra múlva leszűrjük. A szűrőlepényt kloroformmal mossuk és szárítjuk. A kapott l-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-3-(3-izobutil-tioureido)-benzol 195—196 °C-on olvad. 2 példa 0,7 g izobutilizocianátot szobahőmérsékleten 2,0 g l-(p-klór-fenil)-3-(m-amino-fenil)-guanidin-dihidrokloridnak 20 ml piridinnel készített oldatához adunk és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük. Ezután további 0,7 g izobutilizocianátot adunk hozzá és az elegyet 9 napon át 50 °C-on tartjuk. A piridint vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml metanolban old-5 juk, az oldatot aktív szénnel rövid ideig forraljuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot híg sósavban oldjuk és az oldatot 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és a következőképpen |10 alakítjuk hidrokloriddá: a szilárd anyagot kevés etanolban oldjuk, éteres sósavat adunk hozzá, majd a hidrokloridot fölös mennyiségű vízmentes éterrel kicsapjuk. A csapadékot kevés izopropanollal mossuk. A kapott l-[3-(p-klór-fenil)-guanidino]-3-(3-izobutil-15 -ureido)-benzol-hidroklorid 207—209 °C-on olvad. Kitermelés: 32% (nyers). A kiindulási anyagként felhasznált l-(p-klór-fenil)-3--(m-amino-fenil)-guanidin-dihidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 20 39,6 g p-klór-fenil-izotiocianátnak 100 ml kloroformmal készített oldatát keverés közben szobahőmérsékleten 25,2 g m-feniléndiamin és 200 ml kloroform oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 1 órán át keverjük, majd a kiváló csa-25 padékot szűrjük, kloroformmal mossuk és szárítjuk. A kapott l-(p-klór-fenil)-3-(m-amino-fenil)-tiokarbamid 132—133,5 °C-on olvad. A kapott terméket (20 g) 300 ml, ammóniával telített etanolban oldjuk, majd 17,2 g sárga higany (II) oxidot adunk hozzá és a reak-30 cióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló fekete csapadékot leszűrjük, forrásban levő etanollal alaposan kimossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot szűrjük és előbb fölös mennyiségű éteres sósavat, majd 35 nagymennyiségű étert adunk hozzá. Az olajos csapadékot megszilárdulni hagyjuk, majd frissen szárított éterrel kezeljük, szűrjük és szárítjuk. Az ily módon kapott l-(p-klór-fenil)-3-(m-amino-fenil)-guanidin-dihidroklorid 236—238 °C-on olvad. 40 S.példa. 88 g szaccharóz, 1 g magnéziumsztearát, 3 g akácia gumi, 3 g víz és 5 g l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-45 -klór-fenil)-ureido]-benzol-hidroklorid keverékét homogenizáljuk, majd 1,0 g súlyú kemény drazsékká préseljük. Az egyes drazsék 50 mg l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-benzol-hidrokloridot tartalmaznak és a humángyógyászatban alkalmazhatók. 50 A fenti készítmények oly módon is előállíthatók, hogy hatóanyagként l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-benzol-hidroklorid helyett ekvivalens mennyiségű l-[3-(p-klór-fenil)-guanidino]-3-(3-izo-butilureido)-benzol-hidrokloridot alkalmazunk. 55 4. példa. 1 g l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-benzol-glükonátnak 99 g steril desztillált vízzel képe-60 zett, 0,5 súly% klórbutol-tartósítószert tartalmazó oldatát összenyomható műanyag tartályokba töltjük. A tartályok fúvókával záródnak, melyből a tartály összenyomásakor durva cseppnagyságú permet képződik. A kapott spray a humángyógyászatban alkal-65 mázható. 3