163287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antivirális hatású helyettesített guanidino-helyettesített ureido-benzol- származékok előállítására

163287 A fenti készítményeket oly módon is előállíthatjuk, hogy hatóanyagként l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-benzol-glükonát helyett azonos mennyiségű l-[3-(p-klór-fenü)-guanidino]-3-(3-izobutil-ureido)-benzolt alkalmazunk. 5 5. példa. 3 súlyrész l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-klór-fenil)-ureidoj-benzol-hidroklorid, 22,5 súlyrész kukoricáké- 10 ményítő, 44 súly % kalciumfoszfát és 0,5 súly % magnéziumsztearát bensőséges keverékét préseljük, majd 16-os méretű szitán történő átvezetéssel granulátumokká alakítjuk. A kapott granulátumokat 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük, melyek 15 a gyógyászatban orálisan alkalmazhatók. 6. példa. 7 l,5g l-(izopropil-tioureido)-3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]- 20 benzolt 100 ml etanolban oldunk, az oldatot ammóniagázzal telítjük és 24 órán át szobahőmérsékleten 1,02 g sárga higany (II) oxiddal keverjük. A keveréket 1,5 órán át forraljuk,majd a kiváló finom csapadékot forrón szűrjük. A szilárd anyagot 3 X50 ml forrásban 25 levő etanollal mossuk, a szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük és. szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot 10 ml metanolban oldjuk, majd előbb 3 ml telített, éteres sósav-oldatot és utána 150 ml vízmentes étert adunk hozzá. Az olajos kiválás gyorsan megszilárdul, 30 ezt szűrjük és a terméket etanolból kristályosítjuk. A kapott l-(3-izopropil-guanidino)-3-[3-(p-klór-fenil)- i -ureidoj-benzol-hidroklorid 224—225 °C-on olvad. Kitermelés: 50%. A kiindulási anyagként felhasznált l-(3-izopropil- 35 -tioureido)-3-3-(p-klór-fenil)-ureido]-benzolt a következőképpen állítjuk elő: 10,8 g m-fenilén-diamint szobahőmérsékleten 500 ml metilénkloridban oldunk, majd erős keverés közben 15,35 g p-klór-fenil-izocianát és 50 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 2 órán át keverjük, a terméket szűrjük, metilénkloriddal mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot 3 liter metanolból kristályosítjuk. A kapott 3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-anilin 310 °C-ra melegítve olvadás nélkül lassan elbomlik; a termék analitikailag tiszta. 2,0 g 3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-anilin és 40 ml piridin oldatát 0,77 ml izopropil-izotiocianáttal 0 °C-on keverjük. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 48 órán át keverjük. Az oldatot szűrjük, a piridint ledesztilláljuk és a maradékot 300 ml metanolból kristályosítjuk. A kapott l-(3-izopropil-tioureido)-3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-benzol olvadáspontja 197—198 °C (bomlás). 7. példa. 19,6 g l-izobutil-l-3-(m-amino-fenil)-guanidin-dihidroklorid 100 ml piridines oldatához szobahőmérsékle- [60 ten 11,5 g p-klór-fenilizocianátnak 25 ml piridinnel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, a piridint vákuumban ledesztilláljuk. A gumiszerű maradékot 100 ml éter és 10 ml 1 %-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyével rázatjuk a piridinhidroklorid 65 eltávolítása céljából. A kristályosodó szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, szárítjuk, majd etanol és petroléter (f. p. 40—60 °C) elegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-(3-izobutil-guanidino)-3-[3-(p-klór-fenil)-ureido]-benzol 215—216 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált l-izobutil-3-(m-amino-fenil)-guanidin-dihidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 16 g izobutil-izotiocianátot keverés közben 17 g m-feniléndiamin és 500 ml metilénklorid oldatához csepegtetjük szobahőmérsékleten. Az oldatot 16 óra múlva a kristályosodás megkezdődéséig bepároljuk. Az elegyet benzollal hígítjuk, a terméket szűrjük, benzollal mossuk és szárítjuk. A kapott l-izobutil-3-(m-amino-fenil)-tiokarbamidot (23 g) 250 ml etanolban oldjuk, ammóniagázzal telítjük és szobahőmérsékleten 48 órán át 28,2 g sárga higany (II) oxiddal keverjük. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot forrásban levő etanollal alaposan kimossuk, majd a szűrlettel egyesített mosófolyadékot szárazra pároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk, az oldatot fölös mennyiségű telített, éteres sósav-oldattal kezeljük, majd nagymennyiségű vízmentes étert adunk hozzá. A kiváló vörös olaj friss éterrel történő kezelés hatására megszilárdul. A terméket leszűrjük és metanol-etilacetát elegyből kristályosítjuk. A kapott l-izobutil-3-(m-amino-fenil)-guani-din-dihidroklorid 215 °C-on olvad. 8. példa. A 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a 2. példa 2. bekezdésében leírt módon előállított helyettesített fenil-(amino-fenil)-guanidin és izobutilizocianát helyett a megfelelő, helyettesített fenil-(amino-fenil)-guanidint és a megfelelő izocianátot alkalmazzuk. Az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületeket és azonosításra alkalmas fizikai állandóikat az alábbi táblázatban ismertetjük : 40 R1 R2 Kap-KristáOp.:°C Kicsolólyosítástermedás hoz fellés °/„ hehasznált (nyers) 45 lye oldószer p-klórn-butilm etanol-199—201 87 fenilbenzin p-klór-50 feniln-oktilm etanolbenzin 180—183 87 p-klóro-klór-P etanol-170—175 62 -fenil-fenilbenzin p-tolilfenil-P etanol-benzin-236—238 92 55 fenil-p-klór-fenilm etanol 210—214 59 9. példa. A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a 6. példa 2. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon előállított megfelelő ureido-tioureido-benzolt alkalmazunk, l-(3-izopropil-tioureido)-3-[3-(p-klór-fenil)-urei-4