163286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mofolin-származékok előállítására
5 163286 6 védő-csoportot nátriummal folyékony ammóniában távolíthatjuk el. Az ily módon kapott (VII) általános képletű vegyületekben levő hidroxil-csoportot ezután Z csoportra cseréljük le (ahol Z jelentése az előzőkben megadott). Amennyiben Z halogénatomot jelent, a reakciót reakcióképes halogenidekkel (pl. tionil- vagy foszforilhalogenidekkel, mint például tionilkloriddal) végezhetjük el. Amennyiben Z szulfoniloxi-csoportot jelent, szulfonilhalogenideket (pl. p-toluol-szulfonilkloridot) alkalmazhatunk. A reakciót iners hígító- vagy oldószerben (pl. széntetrakloridban vagy acetonban) és magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) végezhetjük el. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az 5—13. példa a találmányunk szerinti eljárást, míg az 1—4. példa a kiindulási anyagok előállítását mutatja be. 1. példa. 2,07 g 4-benzil-2-hidroximetil-morfolinnak 20 ml vízmentes széntetrakloriddal képezett oldatát 0,74 ml tionilklorid és 15 ml vízmentes szénterraklorid oldatához csepegtetjük 0 °C-on, az elegyet keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. 50 ml kloroform és 50 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után a a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott 4-benzil-2-klórmetiI-morfolin forráspontja 104 °C/0,2 Hgmm; a termék hidrogénoxalátja alakjában jellemezhető. O. p. 146—148 °C (etilacetátos kristályosítás után). Kitermelés: 76%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2-hidroximetil-morfolint a következőképpen állíthatjuk elő: 57 g allil-glicidil-éter és 107 g benzilamin elegyét keverés közben 18 órán át 140 °C-on melegítjük, majd a benzilamin fölöslegét ledesztilláljuk. A maradék ledesztillálása után l-alliloxi-3-benzilamino-2-propanolt kapunk. F. p. 150—152 °C/1,5 Hgmm. 66,3 g fenti termék és 42 ml trietilamin 150 ml vízmentes metil énkloriddal képezett elegyét 0 °C-ra hűtjük és keverjük, miközben 22,8 ml klóracetilkloridnak 50 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük be és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyet 2 X 50 ml 2 n vizes sósavval és 50 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Olaj alakjában N-(3-alliloxi-2-hidroxipropil)-N-benzil-klórecetamidot kapunk. A nyert olajnak 50 ml vízmentes metanollal képezett oldatát 7 g nátrium és 500 ml vízmentes metanol oldatához adjuk és 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledeszteilláljuk és a maradékot 150 ml víz és 150 ml etilacetát között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk, 2 X100 ml etilacetáttal extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot ledesztilláljuk. A kapott 2-alliloxi-metil-4-benzin-morfolin-5-on 182—184 °C-on/ 1,5 Hgmm forr. 26,1 g fenti terméket 50 ml vízmentes éterben oldunk és az oldatot keverés közben 5,7 g litiumaluminiumhidridnek 200 ml vízmentes éterrel képezett oldatához adjuk olyan ütemben, hogy az elegy enyhe forrásban legyen. A reakcióelegyet keverés közben 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 5 jégfürdőn lehűtjük és a lítiumalumíniumhidrid fölöslegét 5,7 ml víz, 5,7 ml vizes 2 n nátriumhidroxid-oldat majd 17,1 ml víz egymásután történő hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd szűrjük és a szilárd anyagot éterrel mossuk. A szűrlete-10 ket a mosófolyadékokkal egyesítjük, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott 2-alliloximetil-4-benziI-morfolint hidrogénoxalátja alakjában jellemezzük. O.p. 118—119 °C (acetonos kristályosítás után). 15 125 g 2-alliloximeril-4-benzil-morfolinnak 100 ml vízmentes éterrel képezett oldatát keverés közben 0,26 g nátriumnak 1,5 liter folyékony ammóniával képezett oldatához adjuk és az elegyet keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A nát-20 rium fölöslegét 20 g ammóniurnklorid hozzáadásával megbontjuk és az ammóniát nitrogén-atmoszférában eltávolítjuk. A maradékot 500 ml éter és 500 ml víz között megosztjuk, a vizes réteget elválasztjuk és2 X250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat szá-25 rítjuk és az étert vákuumbaB ledesztilláljuk. A maradék ledesztillálása utján kapott 4-benzil-2-hidroximetil-morfolin forráspontja 150—152 °C/1 Hgmm. 2. példa 30 Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő 4-helyettesített 2-hidroximetil-morfoiin ekvivalens menynyiségét alkalmazzuk. A reakció-körülmények és a reak-35 cióelegy feldolgozási módja az 1. példában megadottakkal azonos. A kapott (VIII) általános képletű vegyületeket és azonosításra alkalmas fizikai állandókat az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 40 Rí Fizikai állandó Kitermelés metil f.p. 54—58 °C/1,5 Hgmm 83% izopropil hidrogénoxalát, o.p. 152— 157 °c n% 45 allil hidrogénoxalát o.p. 144— 146 °C 91 % ciklopentil hidrogénoxalát o.p. 173— 175 °C 69% 50 A kiindulási anyagként felhasznált 4-helyettesítetfc2--hidroximetil-morfolin-származékokat a következőképpen állíthatjuk elő: 60 ml R1 NH 2 általános képletű amin, 50 g allil-glicidil-éter és 500 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forral-55 juk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ledesztilláljuk. A kapott termék a megfelelő 1-alliloxi-3-helyettesített amino-2-propanol-származék. E (IX) általános képletű vegyületeket és forráspontjukat az alábbi táblázatban tüntetjük fel: metil 68—70 °C/0,5 Hgmm izopropil 120 °C/20 Hgmm allil 134—136 °C/20 Hgmm 65 ciklopentil 156—158 °C/20 Hgmm 3
