163274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa, 21-dihidroxi-pregna- 1,4-dién-3,20-dion- 17-acetát előállítására
MAGYAR SZABADALMI 163274 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY JfHk Nemzetközi osztályozás: G3 Bejelentés napja: 1971. IX. 30. (GO—1171) C 07 c 167/14 169/26 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1973.1. 28. (f;f ":f^ TALÁLMÁNYI ^^ ' í" 1" i ' p n a ^ HIVATAL Megjelent: 1975. 11.28. Feltalálók: Albrecht Károly gyógyszerész Dr. Ambrus Gábor vegyészmérnök Dr. Büki Kálmán orvos Szeleczky Zoltán biológus Dr. Szentirmai Attila biológus Varga Béláné gyógyszerész Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás 17«, 21-dihidroxi-l,4-dién-,3,20-dion-17-acetát előállítására í A találmány eljárás az új 17«, 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetát (Al-Reichstein-S-17-acetát) előállítására. Ez a vegyület a gyulladásgátló hatású 11 ß, 17a, 21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion(prednizolon) intermedierje. 5 A llß-hidroxi-kortikoidokelőállításában nagyjelentőségű a 6 605 514 számú holland szabadalmi bejelentés, melyben megállapítják, hogy a 11 ß és a 14a-hidroxil csoportok kialakítására képes Curvularia törzsek a 10 Reichstein-S-vegyület 17-észtereit kizárólag 11 ß-helyzetben hidroxilezik. A 17«-helyzetű nagy térkitöltésű szubsztituens a térbeli közelség folytán a 14oc-helyzetű hidroxilezést megakadályozza. Ilyen módon eljárva az irodalomban közölt legelőnyösebb úton jutottak a hidro- 15 kortizon-17a-észtereihez, illetőleg ezekből nátrium-metilátos hidrolízissel a hidrokortizonhoz. Kísérleteink célkitűzése az volt, hogy a Reichstein-S-17-észterek 1,2-dehidro-származékait állítsuk elő, me- 20 lyekből az ismertetett holland szabadalmi bejelentés szerint eljárva közvetlenül prednizolon-17-észterekhez, illetve azokat hidrolizálva prednizolonhoz juthatunk. A szteroidok 1,2-dehidrogénezésére számos mikroor- 25 ganizmus alkalmas, pl. Arthrobacter, Corynebacterium, Fusarium, Mycobacterium, Nocardia, Septomyxa törzsek. A 3,20-diketo-A4 -pregnén sorba tartozó 1,2-telített szteroidok 1. helyzetben való dehidrogénezésére irányú- 30 ló eljárást ismertet pl. a 3,360.439 1. sz. USA-beli szabadalmi leírás; az 1,252.677 1. sz. NSzK-beli közzétételi irat, a 133.986 1. sz. Szovjetunióbeli szabadalmi leírás ugyancsak az 1. helyzetű dehidrogénezésre vonatkozik. Kísérleteinkben a A4-3-keto-kortikoid-észterek dehidrogénezhetőségét Arthrobacter simplex törzzsel vizsgáltuk meg. A kortikoid-21-acetátokat az irodalommal összhangban (2 837 464 számú USA-beli szabadalmi leírás) rossz, 6—10 %-os kitermeléssel tudtuk 1,2-dehidro-származékká alakítani, s emellett a szubsztrátum dezacetilezését és azt követő dehidrogénezését figyeltük meg. Meglepő módon azt találtuk azonban, hogy ha Reichstein-S-vegyület 17-acetátját alkalmazzuk, szubsztrátumként, az Arthrobacter simplex (MNG 66) az acetát elszappanosítása nélkül elvégzi a dehidrogénezést és előnyös termeléssel kapunk 17a, 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetátot. Előnyös a Reichstein-S-17-acetát kiindulási anyagként való alkalmazása a A1-dehidrogénezést kísérő szteroid-lebomlási reakciók kiküszöbölésére is. Míg az Arthrobacter simplex (MNG 66) a Reichstein-S-vegyületet a dehidrogénezés után tovább oxidálja, a Reichstein-S-17--acetatból képződő Al-Reichstein-S-17-acetát az alkalmazott fermentációs körülmények között nem vagy csak kis mértékben bomlik, és így lehetővé válik, hogy a dehidrogénezést számottevő szteroid-veszteség nélkül végezzük el. 163274 1
