163270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14 béta l8-(epoxietanoimino)- szteroidszármazékok előállítására
5 163270 6 és R8 szubsztituenssel együtt egy epoxi-gyököt, vagy két hidrogénatomot, R5 ' és R 6 ' egymástól függetlenül egy-egy védett oxocsoportot vagy egy-egy észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportot és egy hidrogénatomot, vagy két hidrogénatomot, vagy az esetben, ha kettőskötésű szénhez kapcsolódnak, egy hidrogénatomot, R7 egy a- vagy (3-helyzetű hirdogénatomot, R8 egy a-helyzetű hidrogénatomot, egy a-helyzetű hidroxil-csoportot vagy R4 ' szubsztituenssel együtt egy epoxi-gyököt, R9 egy a- vagy (3-helyzetű hidrogénatomot vagy egy észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportot és R10 és R u egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportokat, hidrogénatomot vagy fenil-csoportot jelentenek, mimellett az 5, 7, 9(11) és 16 helyzetekben a pontozott vonalnak megfelelően és R7 , R 8 és/vagy R 9 elhagyása mellett kettős kötések is lehetnek — a —CO—Rn acilcsoport lehasítása végett alkalikusan parciálisan hidrolizálunk, 2. a kapott (IV) általános képletű vegyületet a 18--hidroxil-csoportnak 18-oxo-csoporttá váló átalakítása végett oxidáljuk, 3. az (V) általános képletű oxidációs-terméket egy (VI). általános képletű vegyülettel — e képletben Rx az (I) általános képletnél megadott jelentéssel rendelkezik— reagáltatjuk és adott esetben a szabaddá vált hidroxil-csoportokat az R4', R 5 ', R 6 ' helyzetekben újból acilezzük, illetve a —CO—R10 acil-csoportot ismét bsvisszük, 4. ezt követően a (VII) általános képletű reakcióterméket — e képletben az R4 ", R 5 " és R 6 " gyökök a szabad oxo-csoport kivételével az R4 , R 5 , illetve R 6 gyökökre megadott jelentéssel rendelkeznek, R12 — CO—R10 acil-csoportot vagy hidrogénatomot jelent, és az Rx , R 7 , R 8 és R 9 szubsztituensek jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott jelentéssel — valamely komplexhidriddel (VIII) általános képletű vegyületté redukáljuk, 5. a (VIII) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű, vagy amennyiben szekunder hidroxil-csoportok a molekulában nincsenek esetleg felesleges menynyiségű reakcióképes funkcionális halogénecetsav-származékkal valamely savmegkötő szer jelenlétében valamely (II) általános képletű vegyületté átalakítjuk, és 6. kívánt esetben az 5. pont szerinti halogénacetilezés előtt vagy után, a védett oxo-csoportokat és/vagy a 3ß-alkoxi-csoportot a 3cc,9a-epoxi-gyök mellett enyhe savas hidrolízis útján felszabadítjuk. Az előbb leírt reakciósor 1. lépését, a parciális hidrolízist a (III) általános képletű vegyületnek körülbelül ekvimoláris, illetve egyenértékű mennyiségű bázisos anyaggal való átalakítása útján hajtjuk végre, valamely szerves vagy szerves-vizes oldószerben, körülbelül 20° és 120° közötti, illetve a reakcióközeg forrás hőmérsékletén. Ennek során például a (III) általános képletű vegyületet rövid ideig körülbelül ekvimoláris mennyiségű nátrium-, kálium- vagy lítiumhidrogénkarbonáttal melegítjük vagy főzzük alkanolos-vizes oldatban, például vizes metanolban vagy etanolban; vagy egy (III) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű alkálifémalkoxiddal, például nátrium-metoxiddal alakítunk át, valamely rövidszénláncú alkanolban, mint a metanol, etanol vagy butanol, szobahőmérsékleten vagy 5 melegítés közben. Gyengén bázisos reagensek, mint a már említett alkálihidrogénkarbonátok, feleslegben is alkalmazhatók akkor, ha a hőmérsékletet és a reakcióidő-tartamot oly módon választjuk meg, hogy a hidrolízis megszakításánál csak a 18-hidroxil-csoport váljon 10 szabaddá. A—CO—R10 és •— CO—Ru acil-csoportokként például acetil-, formil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil- vagy benzoil-csoportok jönnek tekintetbe. A két acil-csoport egyenlő vagy különböző lehet, de az utóbbi esetben a —CO—Ru 15 csoportnak könnyebben lehasíthatónak kell lennie, mint a —CO—R10 csoportnak, például egy acetil-csoport vagy egy formil-csoport lehet egy pivaloil- vagy benzoil-csoport, mint —CO—R10csoport mellett. Az a lehetőség, hogy a (III) általános képletű poliacil-20 oxi-vegyületeket parciálisan lehet hidrolizálni, a 20-hidroxil-csoportnak a felszabadított 18-hidroxil-csoport ezt követő oxidációjánál való megvédése céljából lényeges feltétel az egész, a (III) általános képletű vegyületekből kiinduló és a (II) általános képletű vegyületekhez 25 vezető reakciósor sikeréhez és ezzel az (I) általános képletű végtermékek előállításához is. A (III) általános képletű vegyületek parciális hidrolizálhatósága egyáltalán nem volt előrelátható, ugyanis A. L. Nussbaum, F. E. Cárion, E. P. Oliveto, E. Townley és P. Kabasakalian 30 valamint D. H. R. Barton szerint — Tetrahedron 18, (1962), 373 — 378 — a két, 18 és 20 helyzetű, hidroxilcsoport egyikének vagy másikának szelektív megvédése a 18,20(3-dihidroxi-4-pregnén-3-onnál nem lehetséges. A 2. lépés szerinti oxidációt, amelynél a 18-hidroxit 35 csoportot oxo-csoporttá alakítjuk át és ezzel egy aldehidcsoportot hozunk létre, például végrehajtjuk a 6^értékű króm valamely vegyületével, például vizes kénsavval készített krómtrioxid-oldat csekély feleslegével, acetonban, mint reakcióközegben, hidegen, továbbá piridinben 40 oldott krómtrioxiddal is. Amennyiben ketál-csoportok vannak jelen és/vagy egy 3ß-alkoxi-csoport egy 3a,9a-epoxi-gyökkel együtt, a krómtrioxid-kénsavoldatok használatánál különösen ügyelni kell az alacsonyabb hőmérséklet-értékek, előnyösen 0° körüli vagy 0° alatti 45 hőmérsékletek betartására. Az (V) általános képletű vegyületek 3. lépés szerinti átalakítása valamely (VI) általános képletű vegyülettel, mint például metilaminnal, etilaminnal, n-propilaminnal, izopropilaminnal, n-butilaminnal, izobutilaminnal, 50 benzilaminnal vagy ammóniával, körülbelül 80° és 150° közötti hőmérsékleten megy végbe valamely közömbös szerves oldószerben, mint például benziolban, toluolban, metanolban etanolban vagy butanolban, és a (VI) általános képletű vegyület és az oldószer forráspontja, vala-55 mint szükség esetén zárt edényben kialakult reakcióhőmérséklet szerint. A (VI) általános képletű vegyületet előnyösen feleslegben használjuk és e vegyület kívánt esetben egyedüli reakcióközegként is szolgálhat. A találmány szerinti átalakításnál a könnyen hasítható aciloxi-60 csoportok aminolízise is bekövetkezik. A szabaddá vált hidroxil-csoportokat ezt követően kívánt esetben a végtermékek hidroxil-csoportjára megadott módon, ismét acilezzük, például ecetsavhidrid-piridin-eleggyel, szobahőmérsékleten. Kívánt esetben azonban a felszabadított 65 hidroxil-csoportokat változatlanul is hagyhatjuk, mivel 3
