163270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14 béta l8-(epoxietanoimino)- szteroidszármazékok előállítására
7 163270 8 azok a még következő eljárási lépések során nem feltétlenül lesznek támadásnak kitéve. A (VII) általános képletű iminovegyületek ezt követő 4. lépés szerinti redukcióját például nátriumbórhidriddel végezzük vizes metanolban, körülbelül 0° és 70° közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten. A halogénacetil-csoportnak a 18-as helyzetű szekunder vagy primer amino-csoportba történő beviteléhez a reakciósor 5. lépése szerint például egy halogénacetilhalogenidet vagy halogénecetsavanhidridet alkalmazunk, mint például klóracetilkloridot, brómacetilkloridot, brómacetilbromidot, klórecetsavanhidridet, brómecetsavanhidridet valamely közömbös, szerves oldószerben, például valamely szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, mint amilyen, a benzol, illetve kloroform, mimellett savmegkötő szerként pl. vizes alkálihidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, mint második fázist, továbbá egy szilárd szervetlen, bázisos anyagot, mint pl. kálium- vagy nátriumkarbonátot, vagy valamely szerves bázist, mint pl. N-etil-diizopropilamint, trietilamint, szimmetrikus kollidint vagy piridint. A reakciót előnyösen 0° és körülbelül 60° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, mimellett a halogénacetiiezőszer feleslegben való használatát kerülni kell az esetben, amennyiben a kiinduló anyagban szabad szekunder hidroxilcsoportok vannak, például ha egy szabad 3ßhidroxil-csoport egy ciklusos félketál-csoport részeként fordul elő a 3a,9a-epoxi-csoporttal együtt. Az oxo-csoportok és/vagy a ciklusos félketál-csoport 6. lépés szerinti felszabadítására vonatkozó feltételeket az (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakításával kapcsolatban már megadtuk. Ketál-csoportok, mint pl. az etiléndioxi-csoportok, pl. oly módon is hasíthatok, hogy a megfelelő kiinduló anyagot kevés sósavnak metanollal és ecetsavval alkotott elegyében melegítjük, körülbelül 50—70°-on. A (III) általános képletű vegyületek különböző, ismert kiinduló anyagokból — egyes kivételektől eltekintve — önmagában ismert reakciólépések útján állíthatók elő. Ilyen reakciólépések két példáját az A) és B) reakciósoron szemléltetjük. (RT = szobahőmérséklet) Az első reakciósor szerint 3ß-acetoxi-20ß-hidroxi-5«-pregnánból indulunk ki (1), amely a meghatározás szerint helyettesítve lehet. Ilyen típusú vegyületek le vannak írva az irodalomban. Ólomtetraacetáttal ciklohexánban oldott jód jelenlétében való oxidáció és CrOsal történő utánoxidáció, valamint ezüstacetáttal való ezt követő reakció és kovasavgélvíz-eleggyel történő utánkezelés útján a 3ß-acetoxi-18,20-oxido-20£-hidroxi-5a-pregnánt állítjuk elő (2). Ezt a vegyületet ecetsavanhidrid-piridin-eleggyel megemelt hőmérsékleten kezelve a 3B,18-diacetoxi-20-oxo-5a-pregnánt kapjuk (3), amely piridíniumhidrobromidperbromiddal való brómozással és ezt követően dimetilformamiddal történő dehidrobrómozással a 3ß,18-diacetoxi-20-oxo-A16-5a-pregnénné alakítható át (4). Újbóli brómozás N-brómszukcinimiddel, majd dehidrobrómozás nátriumjodiddal acetonban szolgáltatja a 3ß,18-diacetoxi-20-oxo-A14. 16 -5a-pregnadiént (5). E vegyület p-nitroperbenzoesawal történő epoxidálása adja a 3ß,18-diacetoxi-14ß,15ß-epoxi-20-oxo-A16-5a-pregnént (6), amelyet etanolban végzett katalitikus hidrogénezéssel báriumszulfátra felvitt palládium-katalizátor jelenlétében átalakítunk a 3ß, 18-diacetoxi-14ß-hidroxi-20-oxo-5a, 17a-pregnánná (7). Ezt követően a lítium-alumínium-triterc. butoxi-hidriddel végzett redukció a 3ß,18-diacetoxi-14ß,20l;dihidroxi-5«,17a-pregnánhoz vezet (8), amely a 3ß, 18,20£-triacetoxi-14ß-hidroxi-5a,17a-pregnanna (9) acetilezhető. Ez utóbbi a (III) általános képletű vegyületek 5 körébe tartozik. A második reakciósor ugyancsak ismert vegyületből, a (20R)-3-etiléndioxi-20-hidroxi-A5 -9(11) -pregnadién-18--sav laktonjából indul ki (11), amelyet azután lítiumalumíniumhidriddel 18,20-dihidroxi-vegyületté redukálunk. 10 A 3-etiléndioxi-csoportnak ezt követő hasítása ecetsav -metanol-elegyben oldott kevés sósavval a (20R)-3--oxo-18,20-dihidroxi-A4 ' 9(11) pregnadiénhez vezet (12), amelyet számított mennyiségű hidrogénnel palládiumszén-katalizátor jelenlétében etanolos káliumhidroxid-15 oldatban (20R)-3-oxo-18,20-dihidroxi-A 9(11)-5ß-pregnénné hidrálunk (13). Ennek ecetsavanhidrid-piridineleggyel szobahőmérsékleten történő parciális acetilezése a (20R)-3-oxo-18-acetoxi-20-hidroxi-A9(1 u -5ß-pregnenhez vezet (14), amelyet krómtrioxid-kénsav-eleggyel 20 acetonos közegben a 3,20-dioxo-18-acetoxi-A 9(I1)-5ßpregnénné oxidálunk (15). Ezt a vegyületet piridinben oldott ozmiumtetroxiddal szobahőmérsékleten és sötétben kezelve, néhány nap eltelte után meglepő módon a 3ß,l la-dihidroxi-3a,9oc-epoxi-18-acetoxi-20-oxo-5ß-25 -pregnant kapjuk (16). E vegyület keletkezése ellentétben áll a L. F. Fieser „Steroids" c. munkájában (Reinhold Publishing Corporation New York 1959, 669. old.) közölt állítással, amely szerint A9(U)-5ß-szteroidok ozmiummal nem kezelhetők.' 30 A ciklusos félketált (16) először metanolos klórhidrogénnel ketálozzuk, ezután pedig ecetsavanhidridpiridin-eleggyel acetilezzük, miközben a 3ß-metoxi-3«,9a-epoxi-l la,18-diacetoxi-20-oxo-pregnánt (17)kapjuk. N-bróm-szukcinimiddel a 17-helyzetben történő 35 brómozás, majd brómhidrogénnek lítiumkarbonátlítiumbromid-eleggyel való lehasítása útján a 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-11«,18-diacetoxi-20-oxo-AI 6 -5ß-pregnént (18) kapjuk. A két utóbbi reakció megismétlése adjaa3ß-metoxi-3a, 9<x-epoxi-Hoc, 18-diacetoxi-20 oxo-40 A 14. 16 -5ß-pregnadient (19). Ennek kloroform-metanolelegyben oldott p-nitroperbenzoesavval történő kezelése a 3ß-metoxi-3«,9a; 14ß, 15ß-diepoxi-11 a, 18-diacetoxi-20-oxo-A16-5ß-pregnenhez (20) vezet, amelyből etanolban oldott palládium-báriumszulfát-katalizátor jelen-45 létében végzett kimerítő hidrálás útján a 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-l l«,18-diacetoxi-14ß-hidroxi-20-oxo-5ß,17 a-pregnánt (21) kapjuk. Ebből végül metanol-víz-elegyben oldott nátriumbórhidriddel végzett redukció és ecetsavanhidrid-piridin-eleggyel történő ezt követő ace-50 tilezés útján a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó 3ß-metoxi-3a,9a-epoxi-lla,18,20£-triacetoxi-14ß-hidroxi-5ß,17oc-pregnant (22) állítjuk elő. A fenti reakciósort hasonló módon olyan vegyületekkel is végigvezethetjük, amelyek a 3-acetoxi-csoport, 55 illetve a 3-etiléndioxi-csoport helyett más védett, az R4 szubsztituens keretébe tartozó hidroxil-csoportokat, illetve oxo-csoportokat tartalmaznak. A második reakciósorhoz hasonlóan olyan kiinduló anyagok is átalakíthatók (III) általános képletű vegyüle-60 tekké, amelyek a 7-es helyzetben az R5 ' szubsztituens jelentésének megfelelően egy védett funkcionális csoporttal rendelkeznek, mimellett a funkcionális csoportot a 7-es helyzetben vagy meghagyjuk vagy egy kettőskötésnek a 7,8-helyzetbe való bevitelére használjuk. 65 A második reakciósor (17) vegyületének (18) vegyület-4
