163268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-amino-2,2-dimetil-penam-3 alfa-karbonsav előállítására

9 163268 10 9. példa A 7. példában leírt eljárást követjük, de azzal az eltéréssel, hogy a — 30 °C hőmérsékletű iminoklorid-oldatot keverés közben 115 ml —35 °C-ra hűtött n-propanolhoz adjuk. Az elegyet — 30 °C-on 2 óra hosszat keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, amely 1,37 ml (0,27 mól) tömény kénsavat tartalmaz. A kapott kétfázisú elegyet 8 perc alatt 0 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 17 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, azután a kapott reakcióterméket az 5. példában leírt módon elkülönítjük, azzal az eltéréssel, hogy a beoltásra 0,3 g terméket alkalmazunk. Ilymódon 9,76 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavat kapunk (a beoltásra felhasznált anyagmennyiség figyelembevételével számított elméletihozam 87,5 %-a); [a]D = + 274,5° (c = 1, 0,1 n sósavban). A kapott termék elektrometriás titrálással meghatározott tisztasági foka 98,4%. 10. példa 19,43 g (0,05 mól) 6ß-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenam-3a-karbonsav-káliumsót 150 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, e szuszpenziót —25 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben 0,3 ml (0,0025 mól) N,N-dimetilanilint, majd 5,02 ml (0,052 mól) diklórecetsavkloridot adunk hozzá. Az elegyet — 20 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, azután —40 °C-ra hűtjük, 12,7 ml (0,1 mól) N,N-dimetilanilint, majd 11,45 g (0,055 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót — 30 °C hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd egy perc alatt hozzáadjuk 115 ml — 35 °C hőmérsékleten kevert n-butanolhoz. Az elegyet — 30 °C-on további 2 óra hosszat keverjük, majd a 9. példában leírt módon hidrolizáljuk és dolgozzuk fel tovább. Ilymódon 7,86 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3«-karbonsavat kapunk (a beoltásra felhasznált termékmennyiség figyelembevételével számított elméleti hozam 69,9%-a); [a]D = +276,5° (c = 1, 0,1 n-sósavban). 11. példa 19,43 g (0,05 mól) 6ß-fenoxiecetamido-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsav-káliumsót 150 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, e szuszpenziót —25 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben 0,3 ml (0,0025 mól) N,N-dimetilanilint, majd 5,02 ml (0,052 mól) diklórecetsavkloridot adunk hozzá. Az elegyet — 20 °C hőmérsékleten 15 percig, majd 0 °C-on 30 percig keverjük, azután -40 °C-ra hűtjük, 12,7 ml (0,1 mól) N,N-dimetilanilint,majd ll,45g(0,055mól)foszforpentakloridot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót —30 °C hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd egy perc alatt hozzáadjuk 115 ml — 35 °C hőmérsékleten kevert n-propanolhoz. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük — 30 °C-on, majd a 9. példában leírt módon hidrolizáljuk és dolgozzuk fel tovább. Ilymódon 8,41 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3«-karbonsavat kapunk (a beoltásra felhasznált termék-mennyiség figyelembevételével számított elméleti hozam 75,0%-a); [a]D = +276° (c = 1, 0,1 n sósavban). 12. példa 37,25 g (0,1 mól) 6ß-fenilacetamido-2,2-dimetil-penam-3«-karbonsav-káliumsót 300 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, e szuszpenziót —25 °C hőmérsékletre hűtjük le és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,6 ml (0,005 mól) N,N-dimetilamint, majd 11,6 ml (0,104 mól) etiloxalilkloridot. A reakcióelegy hőmér-5 séklete eközben —15 °C-ra emelkedik és a szilárd rész oldatba megy. A reakcióelegyet ezután —10 °C-ra hűtjük, ezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd lehűtjük -45 °C-ra és 25,4 ml (0,2 mól) N,N-dimetilanilint, majd 22,9 g (0,11 mól) foszforpentakloridot 10 adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 2 perc alatt — 30 °C-ra hagyjuk emelkedni. A kapott sötét kékeszöld színű reakcióelegyet — 30 °C hőmérsékleten 60 percig keverjük, majd lehűtjük —50 °C-ra és 2 perc alatt, nyomás alatt tartva az elegyet, hozzáadjuk 240 ml meta-15 nol és 135 ml metilénklorid —50 °C hőmérsékleten kevert elegyéhez. A reakcióelegy hőmérsékletét — 36 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd ismét lehűtjük — 40 °C-ra és a kapott tiszta kék színű reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 20 ml tömény 20 sósav és 180 ml víz elegyét adjuk hozzá, miközben az elegy hőmérséklete — 10 C°-ra emelkedik. A kapott kétfázisú elegyet keverés közben 5 perc alatt jégfürdőben + 1 °C-ra melegítjük, majd további 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez 10 perc alatt annyi 0,88 25 fajsúlyú vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk keverés közben, hogy a pH-érték 2,2-re emelkedjék; a reakcióelegy hőmérséklete eközben 10 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezután beoltjuk 0,30 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavval, majd 20 perc alatt annyi vizes 30 ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a reakcióelegy pH-értéke 4,0-ra emelkedjék. Az így lecsapott terméket tartalmazó reakcióelegyet 10 °C-ról 0 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd a levált terméket szűréssel elkü-35 lönítjük. A kapott élénk fehér színű kristályos terméket 60 ml 1: 1 arányú vizes acetonnal, majd 60 ml acetonnal mossuk, azután vákuumban 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ilymódon 19,22 g 6ß-amino-2,2-dimetilpenam-3a-karbonsavat kapunk (a beoltásra felhasznált 40 termék-mennyiség figyelembevételével számított elméleti hozam 87,4%-a); [<x]g = +273° (c = 1,03, 0,1 n sósavban). 13. példa 45 A 12. példában leírt módon járunk el, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett etilpxalilklorid helyett 9,58 ml (0,104 mól) metiloxalilkloridot alkalmazunk. Ilymódon 18,70 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavat 50 kapunk (a beoltásra felhasznált termék-mennyiség figyelembevételével számított elméleti hozam 85,0%-a); [a]g = +269° (c = 1, 0,1 n sósavban). 14. példa 55 37,25 g (0,1 mól) 6ß-fenilacetamido-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsav-káliumsót 300 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk és e szuszpenziót — 25 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 60 0,6 ml (0,005 mól) N,N-dimetilanilint és ezt követően 12,6 ml (0,115 mól) etiloxalilkloridot. Az elegyet — 15 °C és — 20 °C közötti hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd lehűtjük —45 °C-ra és előbb 25,4 ml (0,2 mól) N,N-dimetilanilint, azután 22,9 g (0,11 mól) foszfor-65 pentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsék-5