163268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-amino-2,2-dimetil-penam-3 alfa-karbonsav előállítására
11 163268 12 letét 2 perc alatt — 30 °C-ra hagyjuk emelkedni. A kapott sötét kékeszöld színű reakcióelegyet —30 °C hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd — 50 °C-ra hűtjük és nyomás alatt, 2 percen belül hozzáadjuk 240 ml metanol és 135ml metilénklorid —50°Chőmérsékleten kevert elegyéhez. Eközben a reakcióelegy hőmérséklete — 36 c C-ra emelkedik. A riszta kék színű reakcióelegyet ismét lehűtjük —40 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, azután 10 ml tömény sósav és 190 ml víz elegyét adjuk hozzá. A hőmérséklet eközben — 10 °C-ra emelkedik. A kapott kétfázisú reakcióelegyet 5 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk jégfürdőben felmelegedni, majd további 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. 10 perc alatt annyi 0,88 fajsúlyú ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá keverés közben, hogy az elegy pH-értéke 2,2 legyen, miközben a hőmérséklete 10 °C-ra emelkedik. Az elegyet beoltjuk 0,3 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavval és 20 perc alatt 4,0 pH-érték eléréséhez elegendő ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az ennek hatására kicsapódott reakcióterméket tartalmazó elegyet 10 °C-ról 0 °C-ra hűtjük, egy óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük. A kapott élénk fehér színű kristályos terméket hideg 1: 1 arányú vizes acetonnal (60 ml), majd acetonnal (60 ml) mossuk, azután 40 °C hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. Ilymódon 19,49 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsavat kapunk (a beoltásra felhasznált termék-mennyiség figyelembevételével számított elméleti hozam 88,7 %-a); [a]D = +274° (c = 1, 0,1 n sósavban). 15. példa 37,25 g (0,1 mól) 6/5-fenilacetamido-2,2-dimetilpenam-3a-karbonsav-káliumsót 300 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, e szuszpenziót —25 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben 3,0 ml N,N-dimetilanilint (0,024 mól), majd 12,6 ml etiloxalilkloridot (0,113 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet —20 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd lehűtjük —35 °C-ra és előbb 23,0 ml (0,189 mól) N,N-dimetilani)int, majd 22,9 g (0,11 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét — 20 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, azután lehűtjük —35 °C-ra és nyomás alkalmazásával, egy perc alatt hozzáadjuk 240 ml metanol és 135 ml metilénklorid — 40 °C hőmérsékleten kevert elegyéhez, ügyelve, hogy a reakcióelegy hőmérséklete e hozzáadás folyamán ne emelkedjék — 20 °C fölé. A reakcióelegyet azután — 20 °C-on 12 percig keverjük, majd hozzáadjuk 10 ml tömény sósav és 190 ml víz 10 °C-ra lehűtött elegyét. A kapott kétfázisú elegyet 15 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd a képződött terméket a 14. példában leírt módon elkülönítjük. Ilymódon 19,67 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3<x-karbonsavat kapunk (a beoltásra felhasznált termék-mennyiség figyelembevételével számított elméleti hozam 89,6 %-a); [a]D = +272,5° (c = 1, 0,1 n sósavban). 16. példa A 2,2-dimetil-6ß-fenilacetamido-penam-3a-karbonsav-káliumsóból (37,25 g, 0,1 mól) a 15. példában leírt módon készített iminoklorid-oldatot — 35 °C hőmérsékletre hűtjük és további hűtés nélkül, 2,| perc alatt hozzáadjuk 240 ml metanol és 135 m) metilénklorid — 40 °C hőmérsékleten kevert elegyéhez. Az elegy hőmérséklete a hozzáadás befejezéséig —16 °C-ra emelkedik, majd további 5,5 perc alatt — 7 °C-ig engedjük 5 melegedni és ekkor hozzáadjuk 10 ml tömény sósav és 190 ml víz 5 °C-ra hűtött elegyét. A kapott kétfázisú elegyet 3 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd a terméket a 14. példában leírt módon elkülönítjük. Ilymódon 19,33 g 6ß-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbon-10 savat (a beoltásra alkalmazott anyag figyelembevételével számított elméleti hozam 88,0%-a) kapunk, amelynek optikai forgatóképessége [<x]D = +274,5° (c = 1, 0,1 n sósavban). 15 17. példa 3,0 ml (0,024 mól) N,N-dimetilanilint, majd 12,6 ml (0,113 mól) etiloxalilkloridot fokozatosan hozzáadunk 38,85 g (0,1 mól) 2,2-dimetil-6ß-fenoxiacetamido-penam-20 -3a-karbonsav-káliumsó 300 ml vízmentes metilénkloriddal készített és — 15 °C hőmérsékleten kevert szuszpenziójához. Az elegyet ezután 5 perc alatt 0° hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, ezen a hőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd ismét lehűtjük —40 °C-ra. 25 Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 23,0 ml (0,189 mól) N,N-dimetilanilint és ezt követően 22,9 g (0,11 mól) foszforpentakloridot. Az elegyet — 20 °C hőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd további 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután —35 °C 30 hőmérsékletre hűtjük, majd 1 perc alatt, nyomás alkalmazásával hozzáadjuk 240 ml metanol és 135 ml metilénklorid — 40 °C hőmérsékleten kevert elegyéhez, ügyelve, hogy a hozzáadás folyamán a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék —20 °C fölé. Az elegyet 35 további 12 percig keverjük — 20 °C-on, majd a 15. példában leírt módon hidrolízisnek vétjük alá és elkülönítjük a terméket. Ilymódon 16,99 g 6ß-amino-2,2--dimetil-penam-3a-karbonsavat (a beoltásra alkalmazott mennyiség figyelembevételével számított elméleti hozam 40 77,2 %-a) kapunk; [a]D = + 272° (c = 1,0,1 n sósavban). 18. példa 37,25 g (0,1 mól) 2,2-dimetil-6ß-fenüacetamido-45 -penam-3a-karbonsav-káliumsót 300 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, e szuszpenziót —20 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben előbb 27,9 ml (0,22 mól) N,N-dimetilanilint, majd 13,2 ml (0,118 mól) etiloxalilkloridot adunk hozzá. Eközben a reakcióelegy 50 hőmérséklete —10 °C-ra emelkedik. Az elegyet újból lehűtjük -20 °C-ra, majd -25 °C és - 15 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük, azután —35 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 22,9 g (0,11 mól) foszforpentakloridot. Az elegy hőmérsékletét — 20 °C-ra hagyjuk emel-55 kedni és a sötétzöld színű reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, azután újból —30 °C-ra hűtjük, 5 perc alatt hozzáadunk —40 °C-ra előzetesen lehűtött 230 ml n-butanolt, ügyelve, hogy e hozzáadás folyamán a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 60 -20 °C fölé. A kapott halvány türkiszkék oldatot — 20 °C hőmérsékleten 55 percig keverjük, majd 5,15 ml tömény kénsav és 200 ml víz 26 °C hőmérsékletű elegyét adjuk hozzá. A kapott kétfázisú reakcióelegyet + 3 °C-on 30 percig keverjük, majd 15 perc alatt hozzáadunk 65 annyi 0,88 fajsúlyú ammóniumhidroxid-oldatot ameny-6
