163268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-amino-2,2-dimetil-penam-3 alfa-karbonsav előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. III. 10. (GA—1081) Nagy-Britannia-i elsőbbségei: 1971. III. 12. (6708/71) 1972. II. 25. (6708/71) Közzététel napja: 1973. II. 28. Megjelent: 1975. II. 28. 163268 Nemzetközi osztályozás: CO 7 d 99/20 Feltalálók: OUGHTON John Francis kut. vegyész, Gerrards Cross SIDDONS Philip Thomas kut. vegyész, Montrose WALKER Thomas kut. vegyész, Wembley WILKINSON Peter Alfred kut. vegyész, South Croydon COWLEY Brian Richard kut. vegyész, Greenford, Nagy-Britannia Tulajdonos: GLAXO LABORATORIES LIMITED cég, Greenford, Nagy-Britannia Eljárás 6p-amino-2,2-dimetil-penam-3a-karbonsav előállítására í A találmány új, tökéletesített eljárás 6-amino-penicillánsav, illetőleg 6ß-amino-2,2-dimetilpenam-3a-karbonsav előállítására. Az e leírásban alkalmazott nómenklatúra a J. Amer. Chem. Soc. 75, 3293 (1953) közleményben ismertetett 5 „penam" nómenklatúrán alapul. A penicillin-típusú antibiotikumok előállítása terén fontos lépés a 6-acilamido-penicillin-vegyületek N-dezacilezése. A 6-acilamido-penicillin-vegyületek N-dezacilezésének egyik ismert módszere az ún. imidoha- 10 logenid-módszer, amely abból áll, hogy az acilamidovegyületet valamely halogénezőszerrel, például foszforpentakloriddal reagáltatják, az így kapott, feltételezhetően imidohalogenid-szerkezetű reakcióterméket valamely alkohollal való reagál tatás útján egy iminoéter- 15 szerkezetűnek feltételezett vegyületté alakítják, majd ez utóbbit pl. hidrolízises hasítás útján a kívánt 6-aminovegyületté alakítják át. Ezt az eljárást közelebbről az 1 041 985, 1 119 806,1 241 655, 1 227 014 és 1 239 814 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetik. 20 Az említett eljárás sikeres kivitelezése céljából először is a penicillin-molekula 3-helyzetű karboxilcsoportját — amely egyébként reakcióba lépne az imidohalogenidképző szerrel — meg kell védeni. Az ilyen eljárás során azután egy külön lépést igényel 25 a karboxil-védőcsoport eltávolítása a reakció sorozat végén; ez viszont azzal a veszéllyel jár, hogy a molekula más részei, pl. a ß-laktam-gyuru is károsodást szenvednek. Azt találtuk, hogy a penicillánsav 3-helyzetű kar- 30 boxilcsoportja hatásosan védhető meg, ha azt valamely más karbonsavval savanhidriddé alakítjuk. A karboxilcsoport ily módon történő megvédése nemcsak gazdaságos módon oldható meg, hanem azzal a fontos további előnnyel is jár, hogy nincs szükség az imidohalogenides eljárás befejeztével külön lépésre a védőcsoport eltávo<lítása céljából, minthogy a kívánt 6ß-amino-2,2-dimetü-penam-3a-karbonsavat könnyen megkaphatjuk a végső reakciólépés, a hidrolízis után. Ennek a módszernek igen lényeges előnye az eddig alkalmazott, hasonló módon reagáló szilil-származék ok felhasználásán alapuló módszerekkel szemben, hogy a szililezőszerek viszonylag igen költségesek a találmány szerinti, vegyes karbonsav-anhidridek képzésén alapuló eljárásban felhasználásra kerülő savkloridokhoz képest. A találmány lényege tehát az, hogy a 6ß-amino-2,2--dimetilpenam-3a-karbonsav fent leírt módon történő előállítása során a kündulóvegyület 3oc-karboxile$oportjának megyédését egy másik karbonsavval, még pedig valamely legfeljebb 7 szénatomos alkánkarboíisavval vagy ennek valamely halogénezett származékával vagy egy YOC-COOH általános képletű oxálsav-származékkal — ahol Y 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel — való vegyes anbidrid-képzés útján eszközöljük. Az így védett penieillin oldatát reagáltatjuk azután valamely szervetlen savhalogeniddel, a reakcióelegyet valamely alkanollal vagy alkándiollal kezeljük és az így, imidohalogeniden keresztül kapott iminoéter közbenső terméket savas hidrolízisnek vetjük alá, amikoris egyúttal lehasad a karboxil-védőcsoport is. 163268 1
