163268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-amino-2,2-dimetil-penam-3 alfa-karbonsav előállítására
3 163268 4 A találmány szerint eljárás fontos előnye, hogy a védőcsoport kialakítása a penicillin-vegyületnek olcsó és könnyen hozzáférhető reagensekkel való kezelése útján történik. A közönséges karbonsavak anhidrid-képzésre alkalmas származékait használhatjuk fel erre a célra, feltéve, hogy azok nem károsítják a penicillin-vázat, így pl. előnyösen képezhetők a védett származékok a penicillin-vegyületnek valamely savhalogeniddel való reagáltatása útján. Erre a célra a legfeljebb 7 szénatomos alkán-karbonsavak és halogénezett származékaik savhalogenidjeit használhatjuk fel előnyösen; az ilyen vegyületek példáiként az acetilklorid, propionüklorid, klóracetilklorid, diklóracetilklorid és triklóracetilklorid említhetők. Felhasználhatók továbbá erre a célra az XOC-COY általános képletű oxálsav-monohalogenidek; e képletben X halogénatomot, Y pedig rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel. A halogénatom pl. klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom lehet. Rövidszénláncú alkoxicsoport 1—4 szénatomot tartalmazhat; előnyösek elsősorban a metoxi- vagy etoxicsoport. így tehát az említett oxálsav-halogenidek sorában elsősorban az etil-oxalilklorid és metil-oxalilklorid előnyösek. A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő savkloridok közül különösen a diklóracetilklorid, valamint a fentebb említett oxálsav-származékok tekinthetők előnyöseknek. A vegyes anhidridek képzése könnyen végbemegy valamely, a reakció szempontjából közömbös és lényegileg vízmentes (pl. 0,02%-nál kevesebb vizet tartalmazó) oldószerben, a penicillánsav-származék valamely szervetlen vagy szerves bázissal képezett sójának, tehát pl. a nátrium-, kálium-, ammónium-, trietilammóniumvagy N-etil-piperidin-sónak az említett savhalogenidekkel való reagáltatása útján. A savhalogenid és a penicillin-származék mennyiségi aránya olyan lehet, hogy 1 egyenértéknyi penicillin-származékra 1—1,5 egyenérték savhalogenid jusson. Klóracetilklorid acilezőszerként való alkalmazása esetén ezt a vegyületet előnyösen pl. 1,04—1,2 egyenértéknek megfelelő mennyiségben alkalmazhatjuk. Az eljárás lefolytatására közegül szolgáló oldószerként előnyösen olyan oldószert választunk, amely azután alkalmas az ismert imidohalogenid-eljárás lefolytatására is. Az oldószernek lényegileg vízmentesnek és előnyösen alkoholmentesnek kell lennie. A célszerűen alkalmazható oldószerek példáiként halogénezett szénhidrogének, mint diklórmetán, 1,2-diklóretán, kloroform, ciklusos vagy aciklusos éterek, pl. tetrahidrofurán, dioxán, dietiléter és diizopropiléter említhetők. Különösen előnyösnek mondható a diklórmetán oldószerként való alkalmazása. Az anhidrid-képzést elősegítheti valamely bázis legalább katalitikus mennyiségének a jelenléte; az alább ismertetendő okokból előnyös ha ilyen bázist 2,5 mólekvivalensig menő mennyiségben alkalmazunk. Az eljárásban előnyösen felhasználható bázisok példáiként szerves tercier bázisok, mint N,!N-dimetil-anilin, N-N-dietil-anilin és ezek gyűrűben helyettesített származékai, mint p-metil-N,N-dimetil-anilin említhetők. Az anhidrid-képzési reakciót -50 °C és +40 °C közötti, előnyösen — 20 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A találmány szerinti eljárás alkalmazásával sokféle különböző acilcsoport hasítható le a penicillinszármazékokról. Ugyancsak igen széles azoknak a savaknak a köre, amelyekkel az így kapott aminovegyületek újra acilezhetők. Az ily módon eltávolítható acilcsoportok pl. 1—20 5 szénatomot tartalmazhatnak és az irodalomban ismertetett ilyen típusú savak igen széles köréből választhatók. Az ilyenfajta acilcsoportok jellemző példáiként az alábbi általános képleteknek megfelelő csoportok említhetők: 10 a) R_Cn H 2n ~CO-, ahol R valamely karbociklusos vagy heterociklusos árucsoportot, cikloalkil-, helyettesített aril-, helyettesített cikloalkil-, ciklohexadienil-, nem-aromás heterociklusos mezoionos csoportot képvisel, n pedig 0 vagy 15 valamely egész szám 1 és 4 között. Az ilyen általános képletű csoportok példáiként a fenilacetil-, helyettesített fenilacetil-, pl. fiuorfenilacetil-, nitrofenilacetil-, aminofenilacetil-, acetoxifenilacetil-, metoxifenilacetil-, metilfenilacetil-, hidroxifenilacetil-, továbbá tienil-2- és -3-20 -acetil-csoport említhetők. R1 I b) R—(CH2) p —O—C— CO—, 25 | R2 ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, p =0 vagy 1, R1 és R 2 pedig egyenlő vagy 30 különböző jelentésűek lehetnek és hidrogénatomot, fenil-, benzil-, fenetil- vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képviselnek. Az ilyen csoportok példájaként a fenoxiacetil-csoportot említjük. Az ilyen típusú acilcsoportok fontos képviselői körébe 35 tartoznak azok az acilcsoportok, amelyek a fermentációs úton előállított penicillinekben fordulnak elő, mint a fenilacetil- és fenoxiacetil-csoport. A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható az e két csoportot tartalmazó penicillinek feldolgozására. 40 A találmány szerinti eljárás gyakorlati foganatosítási módjait, utalással az önmagában ismert imidohalogenidképző módszerre, az alábbiakban fogjuk közelebbről ismertetni. 45 A) Imidohalogenid-képzési reakciólépés. A találmány szerinti eljárásban imidohalogenid-képző vegyületként halogénezőszerként ható szervetlen savhalogenidek, például a foszforsavak és kénsavak halo-50 genidjei, elsősorban a kloridok és bromidok jöhetnek tekintetbe; az ilyenek példáiként a foszforpentaklorid, a tionilklorid és a foszgén említhető; különösen előnyös ezek sorában a foszforpentaklorid. A reakciót valamely bázis, előnyösen szerves bázis 55 jelenlétében folytatjuk le. Előnyösek az olyan szerves bázisok, amelyek pKb-értéke 4 és 6 között van; ilyenek a tercier aminők, mint az N,N-dimetilanilin és a N,N-dietilanilin. Előnyösen ugyanolyan bázist alkalmazunk, amilyent az anhidrid-képzési reakcióban alkalmaztunk, 60 bár az anhidrid-képzés céljaira alkalmas bázisok nem minden esetben előnyösek az imidohalogenid-képzési reakcióban is. Ezért előnyösen már az anhidrid-képzés során oly módon választjuk meg az ehhez alkalmazandó bázist, hogy az előnyös legyen az imidohalogenid-65 képző reakcióhoz is, emellett olyan mennyiségben alkal-2
