163258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetilszalicilsav hidrolizisének meggátlására acetilszalicilsavat és 1-benzil-3-dimetilamino-2-metil-1-fenilpropil-propionathidrokloridot tartalmazó gyógyászati készítményben

3 163258 4 elválasztva azt az aszpirintől, vagy az aszpirint etilcellulózzal vonták be, és így választották el a d-propoxifénhidrokloridtól. Egyik módszer sem oldotta azonban meg a problémát; ily módon egy hatásos módszer kidolgozása az aszpirinnek d-propoxifén jelenlétében történő hidrolízisének megakadályozására gyógyszerkészítményekben igen kívánatos volt. A jelen találmány olyan módszert biztosít, mely a gyógyászati készítményben az acetilszalicilsav — a továbbiakban aszpirin — szabad ecetsavvá és szalicilsavvá történő hidrolízisét jelentősen meggátolhatja, sőt lényegében megakadályozhatja, a d-propoxifén-hidroklorid jelenléte mellett, az la vagy Ib általános képletű származékok csoportjába tartozó vegyületek hidrokloridsóinak bekeverésével, mely képletekben R jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, hidroximetil-, 1-hidroxietil-, karboximetil-, karboxietil-, karboxi-(l-hidroxi)etil-, aminobutil-, metiltioetil-, merkaptometil-, karboxi-(2-aminoetil)-ditiometil-, p-hidroxifenil-, benzil-, indolilmetil-, guanidopropil-, imidazolilmetil- és ureidopropil-csoport, és R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport. A találmány tárgya tehát gyógyászati készítmény hidrolízissel szembeni stabilizálása, mely acetilszalicilsavat, d-propoxifén-hidrokloridot és a természetben előforduló valamely aminosav hidroklorid-sóját tartalmazza. Az előbb említett, használható vegyületek a természetben előforduló 23 aminosav, közismerten esszenciális aminosavak. Az esszenciális kifejezést nem használjuk az emberi táplálkozáshoz nélkülözhetetlennek a nélkülözhetőtől való megkülönböztetésére, de ez felölel minden olyan aminosavat, melyet mindkettőként jelölnek és magába foglalja a következő, közhasználati és tudományos néven megnevezett, természetben előforduló aminosavakat: glicin, 2-aminoecetsav, alanin, 2-aminopropinsav, Valin, 2-amino-3-metilvajsav, norleucin, 2-aminokapronsav, leucin,2-amino-4-metilvaleriánsav, izoleucin, 2-amino-3-metilvaleriánsav, szerin, 2-amino-3-hidroxipropionsav, treonin, 2-amino-3-hidroxivajsav, aszparaginsav, amino-borostyánkősav, glutaminsav, 2-aminoglutársav, hidroxi-glutaminsav, 2-amino-3-hidroxiglutársav, lizin, 2,6-diaminokapronsav, metionin, 2-amino-4-metiltiovajsav, cisztein, 2-amino-3-merkaptopropionsav, cisztin, 3,3'-ditiobisz(2-aminopropionsav), tirozin, 2-amino-p-hidroxi-fenilpropionsav, fenilalanin, 2-amino-3-fenilpropionsav, triptofán, 2-amino-3-indolil-pfopionsav, arginin, 2-amino-5-guanidovaleriánsav, hisztidin, 2-amino-3-(5-imidazolil)-propionsav, citrullin, 2-amino-5-ureido-valeriánsav, prolin, 2-pirrolidinkarbonsav, hidroxiprolin, 4-hidroxi-2-pirrolidinkarbonsav. A természetben előforduló aminosav kifejezést a következőkben, az előbbiekben leírt vegyületek csoportjára alkalmazzuk. A találmányban alkalmazható és a természetben előforduló aminosavak hidroklorid-sói az aminosavak és sósav reakciójával vizes vagy etaionos oldatban állíthatók elő, és kristályosítással tisztíthatók, ahogyan ez, 5 az e ténykörben járatos szakember számára ismert. A találmány tárgyköre magába foglalja a diaminokarbonsavak, arginin, lizin, és citrullin dihidroklorid- és monohidroklorid-sóinak alkalmazását. 10 A találmány szerinti eljárásban és készítményben hidroklorid sóként alkalmazható, természetben előforduló aminosavak a természetben L-formában képződnek. A DL-aminosav racém keverékeit szintetizálják és a D-forma is ismeretes. Mindhárom forma hozzáférhető 15 hidroklorid-só formájában és mint hidroklorid-só hatásos a találmány szerinti eljárásban. A természetben előforduló aminosavak hidroklorid-sói közül az L-forma a kereskedelemben legjobban hozzáférhető, és az itt példázott megoldás az előnyben részesített megvalósí-20 tási forma. A találmány szerint a gyakorlatban azt találtuk, hogy az aszpirin hidrolízisének meggátlására az aminosavhidroklorid mennyisége az aszpirin(d-propoxifén-hidroklorid kombinációban a jelenlevő d-propoxifén-25 -hidroklorid mennyiségétől függ. Hatásos hidrolízisgátlás érhető el, ha a természetben előforduló aminosavat hidroklorid sóként a gyógyászati készítménybe bekeverjük, a jelenlevő d-propoxifén-hidroklorid menynyiségére számítva 5—130 súlyszázalék mennyiségben. 30 A jelenlevő d-propoxifén-hidroklorid mennyiségére vonatkoztatva előnyösebb a természetben előforduló aminosav hidroklorid-sóját kb. 5—50% mennyiségben alkalmazni. A találmány szerinti eljárásban az aszpirin hidrolízi-35 sének meggátlására a természetben előforduló aminosav hidroklorid-sóját minden esetben más hozzátétekkel együtt a gyógyászati készítménybe bekeverhetjük. A természetben előforduló aminosav hidroklorid-sóját és a d-propoxifén-hidrokloridot előnyös az aszpirin 40 bekeverése előtt egymással közvetlenül összekeverni. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiviteli módja a természetben előforduló valamely aminosav hidroklorid-sójának és a d-propoxifénhidrokloridnák közvetlen összekeverése és granulálása 45 gyógyászatilag alkalmazható oldószerrel együtt — melyben az egyik alkotórész jelentősen oldódik —, mint amilyen pl. a víz, metanol, etanol, izopropanol, aceton, metiletil-keton, metilizobutil-keton, kloroform, metilénklorid, triklóretilén, triklórfluormetán, 1,2-diklór-50 -1,1,2,2-tetrafluoretán és hasonlók, előnyösen etanol. Az oldószer elpárologtatása után a szárított granulátumot aszpirinnel összekeverjük. A természetben előforduló aminosav hidroklorid-55 sóját — előnyösen L-formában — az aszpirin és d-propoxifén-hidroklorid kombinációjával összekeverve azt eredményezi, hogy nedvesség jelenlétében az aszpirin hidrolízis-fokát és a hidrolizált forma mennyiségét többszörösen csökkenti. 60 A természetben előforduló aminosav hidroklorid-sóit a legjobb eredménnyel használjuk az aszpirin hidrolízisének meggátlására, amelyet az összes inert alkotórész, keményítő, L-glutaminsav-hidrokloriddal való helyette-65 sítésével érünk el, melyet az előbb leírt egyik gyógyászati 2