163244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirrolidino-8-rövidszénláncú -alkil-5-8- dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d] pirimidin-6-karbonsav-származékok előállítására
5 163244 6 5. táblázat Akut toxicitás egéren Vegyület Adag i.p. p.o. A " 1 g/kg 5/5 ~5/5 C " lg/kg 4/5 5/5 E lg/kg 0/5 5/5 A megfigyelést a beadás után 7 nappal végeztük. A vegyületek klinikai adagja függ a testsúlytól, a beteg korától és az alkalmazás módjától, és általában napi 100 mg-3 g, előnyösen 300 mg-2 g. A találmány szerinti vegyületek a hatóanyagból és egy farmakológiailag elfogadható hordozóból vagy hígítóból, például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő ismert segédanyagból álló gyógyszerkészítmények alakjában használhatók. A hatóanyagokkal nem reagáló alkalmas segédanyagok például a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, mézgák, propilénglikol és polialkilénglikolok. A gyógyszerkészítmények tabletták, drazsék, kenőcsök, krémek vagy kapszulák vagy folyékony alakban oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Sterilizált állapotban használhatók, és/vagy különféle adalékokat, például tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeálószereket, puffereket és az ozmotikus nyomás szabályozására sókat tartalmazhatnak. Azonkívül más gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények hagyományos módszerekkel állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények nemcsak emberek mikroorganizmusok okozta fertőzése ellen használhatók antibakteriális szerekként, hanem háziállatok és baromfik számára is alkalmasak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. példa a) 2,6 g 2-metiltio-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3--d]pirimidin-6-karbonsavat hozzáadunk 40 ml dimetilformamidhoz, majd hozzáadunk 1,5 g 3-hidroxi-pirrolidint. 110°-on való 3,5 órai melegítés után a reakciókeveréket lehűtjük, a kivált kristályos csapadékot szűrőre visszük, és etanollal mossuk. így 2,10 g terméket kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, és a keletkezett 0,78 g kristályos anyagot etanollal mossuk. Az egyesített terméket dimetilformamid és etanol elegyéből átkristályosítva 2-(3'-hidroxi-pirrolidino)-8-etil-5,8-dihidro-5--oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat kapunk színtelen finom tűalakú kristályok formájában. Olvadáspontja 281—282° (bomlik). b) 1,27 g 2-klór-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat hozzáadunk 20 ml dimetilformamidhoz, majd hozzáadunk 0,735 g 3-hidroxi-pirrolidint. 110°-on való 4 órai melegítés után a dimetilformamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Vizet adva a maradékhoz kristályos csapadék válik ki, ezt szűrőre visszük, és etanollal mossuk. Dimetilformamidból átkristályosítva 1,34 g terméket kapunk színtelen tűszerű kristályok alakjában. Ez azonos az a) szakaszban kapott termékkel. Az 1. példában leírt módon eljárva, de 3-bidroxi-pirrolidin helyett 2-hidroxi-pirrolidinből kiindulva 2-(2'-hidroxi-pirrolidino)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavhoz jutunk. Olvadáspontja 230—235°. 5 Az 1. példában leírt módon eljárva, de 3-hidroxipirrolidin helyett 2-hidroxi-pirrolidinből és a karbonsav helyett a megfelelő karbonsav-etilészterből kiindulva 2-(3'-hidroxi-pirrolidino)-8-etil-5,8-dihirdo-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etilésztert kapunk. Olva-10 dáspontja 221—223°. 2. példa a) 2,6 g 2-metiltio-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-15 -d]pirimidin-6-karbonsavat, 1,48 g 3-acetoxi-pirrolidint és 60 ml etanolt zárt csőben 125°-on 8 óra hosszat melegítünk. A keveréket lehűtjük, a kivált kristályokat szűrőre visszük, és etanollal mossuk. Dimetilformamid és etanol elegyéből átkristályosítva 2-(3'-acetoxi-pirro-20 lidino)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6--karbonsavat kapunk, finom tűszerű kristályok alakjában. Hozam 3,02 g. Olvadáspontja 230—232 °C. b) 1,48 g 2-klór-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3--d]pirimidin-6-karbonsavat hozzáadunk 40 ml dimetil-25 formamidhoz, és még 1,48 g 3-acetoxi-pirrolidint adunk hozzá. 110°-on való 4 órai melegítés után a dimetilformamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adva kristályos csapadék válik ki, ezt szűrőre visszük, etanollal mossuk, és dimetilformamid-30 ból átkristályosítva színtelen finom tűszerű kristályok alakjában ugyanazt a vegyületet kapjuk, mint az a) szakaszban. c) 1 g 2-(3'-hidroxi-pirrolidino)-8-etil-5,8-dihidri-5--oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat, 2 ml ecet-35 savanhidridet és 2 ml száraz piridint szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverünk. Ezután az ecetsavanhidrid és a piridin feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dimetilformamidból átkristályosítva 0,1$ g ugyanolyan vegyületet kapunk, mint az a) sza-40 kaszban, színtelen finom tűszerű kristályok alakjában. 3. példa a) 2,6 g 2-metiltio-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-45 -d] pirimidin-6-karbonsavat és 2,2 g 3-benzoiloxi-pirrolidint az la példában leírt módon reagáltatva 3,5 g 2-(3'-benzoil-oxi-pirrolidino)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat kapunk, finom pelyhes kristályok alakjában. Olvadáspontja 238—241°. 50 b) 2,54 g 2-klór-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat hozzáadunk 40 ml dimetilformamidhoz, majd hozzáadunk még 2,2 g 3-benzoiloxi-pirrolidint. A keveréket 4 óra hosszat 120°-on melegítjük, majd az lb példában leírt módon feldolgozva 3,4 g ugyanolyan vegyületet kapunk, mint az a) szakaszban, színtelen pelyhes kristályok alakjában. c) 0,6 g benzoesavanhidridet és 1 g 2-(3'hidroxi-pirrolidino)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimi-60 din-6-karbonsavat 2 óra hosszat visszafolyatás közben 110°-on melegítünk, majd a lehűtéskor kiváló kristályos csapadékot szűrőre visszük, és éterrel mossuk. Etilalkoholból átkristályosítva 0,67 g ugyanolyan terméket kapunk, mint az a) szakaszban, színtelen finom pelyhes 65 kristályok alakjában. 3
