163244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirrolidino-8-rövidszénláncú -alkil-5-8- dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d] pirimidin-6-karbonsav-származékok előállítására

163244 de szükség esetén alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten hajtható végre. Savként és funkcionális savszármazékként alkalmasak például szerves savak, mint a benzoesav, ecetsav, hangyasav és metánszulfonsav, valamint halogenidjeik, például az acetil-s benzoil- és metánszulfonilklorid, és az anhidridjeik, például ecetsav- és benzoesavanhidrid. Ha savhalogenidet használunk, tercier szerves bázis, például piridin, dimetilanilin és trietilamin, használhatók a reakciót elősegítő promotorként. Hasonlóképpen savanhidrid használata esetén piridin, p-toluolszulfonsav és bórtrifíuorid, szabad savak használata esetén pedig diciklohexilkarbodiimid szerepelhet promotorként. A savakat és funkcionális származékaikat, továbbá a promotorokat előnyösen a hidroxilvegyülettel egyenértékű vagy annál valamivel nagyobb mennyiségben használjuk. Az oldószert célszerűen a sav vagy funkcionális származéka jellege szerint választjuk meg, figyelembe véve a promotort is. Ha a sav vagy funkcionális származéka vagy a promotor vagy mindkettő közönséges hőmérsékleten folyadékok, akkor rendszerint nincs szükség oldószerre. Oldószerként használhatók például benzol, éter, dioxán és piridin. A találmány szerinti eljárással előállított jellegzetes vegyületek biológiai hatását összehasonlítottuk a fent említett brit szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekével és kereskedelmi forgalomban levő fontos vegyületekével. Az eredményeket az 1—5. táblázatokban közöljük. A táblázatokban a következő jeleket használjuk: A 2-(3-hidroxi-pirrolidino)-8-etil-5,8-dihidro-5-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav, B 2-(3-formiloxi-pirrolidino)-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav, C 2-pirrolidino-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav (pirimidinsav; 1 129 358 számú brit szabadalmi leírás), D 2-piperidino-8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav (1 129 358 számú brit szabadalmi leírás), E 7-metil-4-oxo-l-etil-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav (nalidixinsav; 612 258 számú belga szabadalmi leírás) ,, ED50

az az adag, amely a kísérleti állatok 50%-ára hat.a Behrens-Karber próbában [Karber: Arch. Exp. Path. Pharm. 162, 480 (1931)]. 1. táblázat A vegyületek in vitro antibakteriális hatása különféle jellegzetes mikroorganizmusokkal szemben. A legkisebb gátló koncentrációt (g/ml) a jól ismert sorozatos hígítási módszerrel határoztuk meg. 15 20 25 30 35 40 45 Mikroorganizmus A B D Escherichia coli Shigella flexneri 2a Salmonella typhimurium Pseudomonas aeruginosa 1 0,3 1 10 3 3 10 30 1 3 3 10 100 30>-100 >100 55 60 65 2. táblázat A vegyületek in vivo hatása Salmonella typhimurium okozta fertőzés ellen egéren 5 Vegyü Beadás Ac ag mg/kg ED5Ö let módja 200 100 50 25 12,5 6,3 (mg/kg) A i.p. 10/10 9/10 8/10 5/10 3/10 12,5 p.o. 10/10 8/10 2/10 0/10 17,7 10 B i.p. 8/10 7/10 5/10 15,4 p.o. 9/10 3/10 3/10 25,0 C i.p. 10/10 9/10 5/10 3/10 3/10 43,5 p.o. 10/10 4/10 2/10 0/10 46,7 A kezeletlen kontroll állatok életbenmaradási aránya 0,10 volt. Kezelés: naponta kétszer 4 napig a fertőzés napján kezdve. A megfigyelést a fertőzés után 2 héttel végeztük. A fertőzés módja: intraperitoneális (i.p.) A beadás módja: i.p. és perorális (p.o.) 3. táblázat Staphylococcus aureus 10 okozta fertőzés elleni hatás egéren Vegyü- Beadás Adag mg/kg let módja löOCT 1000 400 200 -EDS0

(mg/kg) A i.p. 6/10 3/10 ~ 400 p.o. 6/10 1/10 ~1000 B i.p. 9/10 9/10 2/10 ~ 300 C i.p. 0/10 0/10 >2000 p.o. 1/10 1/10 >2000 E i.p. 0/10* 1/10* 1/20 > 250 p.o. 0/10 0/10 0/10 >2000 * toxicitás Kezelés: az adagot közvetlenül a fertőzés után és 6 órával később adtuk be. A kísérleti egereket a beadás után 7 nappal figyeltük meg. A fsrtőzés módja: i.p. A beadás módja: i.p. és p.o. 4. táblázat Orális hatás Escherichia coli okozta vesefertőzésre házinyulakon ^ 50 Vegyület Adag mg/kg/nap Baktériumok a vesében* Fertőzésgátlás A 6,25 0/4 100 3,13 0/6 100 1,56 0/2 100 0,78 3/3 0 C 6,25 0/3 100 3,13 0/5 100 1,56 2/3 33 E 12,5 0/3 100 6,25 3/4 25 3,13 2/2 0 Kezeletlen kontroll 8/8 0 * nyulak száma baktériummal fertőzött vesével viszo* nyitva a vizsgált nyulak számához. 2