163239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-guanidinoalkil-tiofének előállítására
5 163239 6 szulfonsavak, például metán-, etán- vagy p-toluolszulfonsav. A reakciót előnyösen kondenzálószerek jelenlétében hajtjuk végre; ilyenek például az alkálifémkarbonátok vagy -bikarbonátok vagy tercier nitrogénbázisok. A találmány szerint kapott vegyületek önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatók át egymásba, így valamely helyettesítetlen guanidin ammonolízissel, mono- vagy di-rövidszénláncú alkilaminokkal a b) reakcióval analóg módon helyettesíthető. Az eljárás körülményeinek függvényében a végtermékeket szabad alakban vagy sói alakjában kapjuk meg. Valamely kapott szabad bázis átalakítható egy megfelelő savas addíciós sóvá, például szervetlen vagy szerves savakkal, előnyösen gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal, vagy megfelelő anioncsérélőkkél való reagáltatással és a kívánt só izolálásával. Valamely kapott savas addícióssóegy bázissal,például fémhidroxidokkal, ammóniával vagy egy hidroxilioncserélővel átalakítható a szabad vegyületté. Az új vegyületek ilyen, vagy más sói,példáulapikrátok szolgálhatnak a kapott szabad vegyületek tisztítására is, amennyiben a szabad bázisokat sóvá átalakíthatjuk, ezeket izoláljuk és a sókból ismét felszabadítjuk a szabad bázisokát. Mivel szoros összefüggés áll fenn a szabad formában és a só alakjában előforduló új vegyület között, „új vegyület" kifejezéssel az előzőkben és a következőkben értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat is jelöljük. A kapott izomer-elegyek önmagukban ismert módszerekkel — például frakcionált desztilláció, kristályosítás és/vagy kromatográfia — az egyes izomerekre választhatók szét. A racém termékek analóg módon, például diasztereomer sóik szétválasztása révén (például a d- vagy 1-tartarát frakcionált kristályosításával) szeparálhatók az optikai antipódokra. A fent félsorolt reakciók önmagukban ismert módszerek szerint hajthatók végre, hígítószerek jelenlétében vagy távollétében, előnyösen olyanokban, amelyek a reagensekkel szemben közömbösek és ezeket oldják, katalizátorok, kondenzációs vagy semlegesítő ágensek jelenlétében és/vagy közömbös atmoszférában, normál vagy emelt nyomáson, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy előnyösen magasabb hőmérsékleten. így a reakcióban keletkezett ásványi vagy szulfonsavak semlegesíthetek szervetlen vagy szerves bázisokkal, például alkáli- vagy földalkálifém-hidroxidokkal, — karbonátokkal — vagy hidrogénkarbonátokkal vagy nitrogénbázisokkal, például tri-rövidszénláncú alkilaminokkal vagy piridinnel. A találmány vonatkozik az eljárás azon foganatosítási módjaira is, amelyek szerint valamely, az eljárás egyik lépcsőjében közti termékként kapott vegyületből indulunk ki és végrehajtjuk a hiányzó eljárás-lépéseket, vagy amelyeknél a kiindulási anyagokat a reakciókörülmények között állítjuk elő, vagy amelyeknél a reakció komponenseit adott esetben sóik vagy reakcióképes származékaik alakjában alkalmazzuk. így az a) eljárásváltozatban az alkalmazott ciánamidot in situ állíthatjuk elő egy nitrozóguanidinből (például metilciánamid vagy l-nitrozó-3-metilguanidin). A kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagukban ismert vagy a példákban bemutatott módszerek szerint állíthatók elő. A b) és c) eljárásváltozat kiindulási anyagai újak. Előállíthatók megfelelő 3-alkil-tiofénekből kiindulva, N-halogén-szukcinimiddel, előnyösen N-bróm szukciniddel való halogénezéssel. A kapott 3-(alfa-halogénalkil)-tioféneket ezután ammó-5 niával, R3 -N 2 -vel vagy előnyösen valamely alkálifémmel, -például K-ftálamiddal reagáltatjuk, és a kapott N-helyettesített ftálámidet a megfelelő 3-(alfa-aminoalkil)-tiofénekké hidrolizáljuk vagy hidrazinolizálhatjuk. Az említett 3-(alfa-halogénalkil)-tiofének előállít-10 hatók oly módon is, hogy 3-alkanoil-tioféneket egyszerű vagy komplex könnyűfémhidridekkel reagáltatunk és a kapott alkoholokat a megfelelő savak reakcióképes származékaival, például tionil- vagy foszforhalogenidekkel vagy -oxihalogenidekkel észterezzük. A kapott 15 3-(alfa-balogénalkii)-tiofének reagáltathatok alkálifémcianidokkal is és a kapott nitrileket például katalitikusan aktivált hidrogénnel, például hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében, vagy az említett komplex könnyűfémhidridekkel, például lítiumálumíniumhidrid-20 del 3-(beta-amino-alkil>tiofénekké redukáljuk. A fent említett 3-(alfa-amino-alkil)-tiofének előállíthatók az oximok redukciójával, például katalitikus hidrogénezésével is, amelyeket a fent említett 3-alkanoiltiofénekből kaphatunk meg. 25 A kapott 3-(alfa- vagy beta-arhino--alkil)-tiofének önmagukban ismert módszerek szerint, például nátriumnitrittel savas közegben való reagáltatással, és a kapott diazóniumsó hidrolízisével, vizes oldata nitrogénfejlődésig való melegítésével alakíthatjuk át a megfelelő 30 3-(alfa- vagy 3-hidroxialkil)-tiofénekké. Ezek a fent leírt módon tionil- vagy foszforhalogenidekkel halógenidekké alakíthatók át, amelyek alkálifémcianidokkal való reagáltatása és a kapott nitrilek redukciója a 3-(gamma- vagy delta-amino-alkil)-tioféneket szolgál-35 tatja. A kapott primer aminők az R3 -OH általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel való átalakítással, például ezek erős ásványi vagy szulfonsavakkal képezett észtereivel —ilyenek például a hidrogénhalogenidek, 40 például hidrogénklorid, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid, kénsav, vagy valamely rövidszénláncú alkánvagy benzolszulfonsavak, mint a metán-, etán- vagy p-toluolszulfonsav — a megfelelő szekunder aminokká alakíthatók át. ' 45 A kapott 3-amino-alkil-tiofének átalakíthatók a b) eljárásváltozat kiindulási anyagaivá. A 3-amino-vegyületet például ciánhalogenidekkel, izocianátokkal vagy izotiocianátokkal reagáltatjuk, és a kapott karbamidokat vagy tíokarbamidokat adott esetben alkoholok 50 reakcióképes észtereivel, például a fent felsorolt észterekkel O-alkil-izokarbamidokká vagy S-alkil-izotiokarbamidokká éterezzük. A c) eljárásváltozat kiindulási anyagait a következőképpen állíthatjuk elő. 55 A fent említett nitrileket először erős savakkal vagy lúgokkal — például kénsavval vagy káliumhidroxiddal — vizes glikolokban a megfelelő tienil-3-alkánsawá vagy sóivá hidrolizáljuk és ezeket reakcióképes funkciós származékaikká, például halogenidekké alakítjuk; pél-60 dául savakkal, tionil- vagy foszforhalogenidekkel való reagáltatással. A kapott savhalogenideket ezután a megfelelő guanidinokkal reagáltatjuk, amelyek legalább 1 hidrogénatomot tartalmaznak egy nitrogénatomhoz kötve. A tienil-3-karbonsavak a fent említett primer 65 3-(alfahidroxialkil)-tiofénekből, nevezetesen 3-hidroxi-3
