163239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-guanidinoalkil-tiofének előállítására
7 163239 8 metil-tiofénekből kiindulva állíthatók elő például nehézfémoxidokkal, nehézfémek savaival vagy sóival, például krómtrioxiddal, króm- vagy permangánsavval vagy káliumpermanganáttal való oxidálással. A d) eljárás változatban alkalmazott kiindulási anyagok a fent említett tienil-3-alkanolokból kiindulva állíthatók elő a szabad hidroxilcsoport reakcióképes észterezett hidroxilcsoporttá való átalakításával. Ehhez a fentebb egy R3 -OH általános képletű alkohol észterezésére javasolt erős szervetlen vagy különösen szulfonsavakat alkalmazzuk, például rövidszénláncú alkánvagy benzolszulfonsavakat, például metán-, etán-vagy p-toluolszulfonsavat. A találmány szerinti, farmakológiailag alkalmazható vegyületek például gyógyszerészeti készítmények előállítására használhatók. Ezek az aktív anyag hatásos mennyiségét tartalmazzák szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagokkal együtt vagy azokkal összekeverve, amelyek enterális vagy parenterális bevitelre alkalmasak. Előnyösen tablettákat, vagy zselatin-kapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel együtt tartalmazzák. Ilyen hígítószerek például a laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin. A tabletták vagy zselatinkapszulák tartalmazhatnak kenőanyagokat is, például kovaföldet, talkumot, sztearinsavat vagy ennek sóit, például magnézium- vagy kalciumsztearátot, és/vagy polietilénglikolt. A tabletták tartalmaznak kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőt, mint kukorica-, búza-, rizs- vagy marantakeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő szereket, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóját, mint nátriumalginátot, és/vagy pezsgést előidéző szereket, vagy adszorpciót elősegítő szereket, színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket. Az injektálható preparátumok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy szuszpenziók. A gyógyszerészeti készítmények sterilizálhatok, és tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítő-szereket, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagukban ismert módon állíthatjuk elő, például a szokásos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárásokkal. Ezek körülbelül 0,1—75%, különösen körülbelül 1—50% aktív anyagot tartalmaznak. A következő példák a találmány illusztrálására szolgálnak. A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. 1. példa 6,78 g 3-tienilamin, 8,34 g 2-metil-2-izotiokarbamid -hemiszulfát és 65 ml víz elegyét kevertetés közben 6 órán át 100°-on tartjuk. A reaciókeveréket ezután 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, két napon át szobahőmérsékleten hagyjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanollal trituráljuk és metanol-etanol elegyből átkristályosítjuk. A IX. képletű 3-tienil-guanidil-hemiszulfátot kapjuk, amely 197—198°on olvad. Hozam: 29 %. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. 50 g 3-metiltiofén, 150 ml benzol és 1 g benzoilperoxid elegyét kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 12 perc múlva 81,2gN-bróm-szukcinimid és 1 g benzoilperoxid elegyét adjuk hozzá és 4 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet jégfürdőben 5 lehűtjük, a kapott csapadékot szűrjük, a maradékot benzollal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és felfogjuk a 68—77°/2,2 Hgmm forráspontú frakciót. 3-tienilbromidot kapunk. 5 g 3-tienilbromid 5 ml dimetilformamiddal előállított 10 oldatát csepegtetve hozzáadjuk 5,7 g ftálimid-kálium és 20 ml dimetilformamid elegyéhez, kevertetés közben, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 75 ml kloroformot adunk hozzá és 100 ml vízre öntjük. A szerves 15 fázist leválasztjuk és a vizes réteget kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 80 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel trituráljuk. N-(3-tienil)-ftálimidet 20 kapunk, amely 130—132°-on olvad. 85,4 g N-(3-tienilftálimid, 50 ml hidrazinhidrát és 1500 ml metanol elegyét 3,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk és ezen idő alatt 1000 ml metanollal hígítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, kon-25 centrált sósavval pH 2-re állítjuk be és 1,5 órán át tovább forraljuk visszafolyatás közben. A keveréket lehűtés után szűrjük, a maradékot metanollal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az elegyet szűrjük, a 30 szűrletet 6 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és nátriumkarbonáttal telítjük. A reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. A 65—67°/3 Hgmm-en forró frakció a 3-tienilamin. 35 2. példa 12 g l-(3-tienil)-2,3-dimetil-2-izotiokarbamidhoz hűtés közben 10%-os kénsavat adunk, míg 4,5-es pH-érté-40 ket érünk el. Az elegyhez azután 60 ml 40%-os vizes metilamin-oldatot és 60 ml metanolt adunk és nitrogénatmoszférában 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot izopropanollal trituráljuk és 45 metanol-izopropanol elegyből átkristályosítjuk. A X. képletű l-(3-tienil)-2,3-dimetilguanidin-hemiszulfátot kapjuk, amely (bomlás közben) 271—272°-on olvad. Hozam: 53%. Hemihidrátjának olvadáspontja 262° (bomlás közben). 50 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 11,3 g 3-tienilamint 75 ml dietiléterben oldunk, és az oldathoz 5 perc alatt kevertetés közben hozzáadunk 7,3 g metilizotiocianátot 25 ml dietiléterben oldva. 2 óra múlva a felülúszó oldatot dekantáljuk, a maradé-55 kot dietiléterrel mossuk, és a mosófolyadékot is dekantáljuk. l-(3-dietiléterrel mossuk, és a mosófolyadékot is dekantáljuk. l-(3-tienii)-3-metiltiokarbamidot kapunk, amely 68—71°-on olvad. 18,6 g l-(3-tienil)-3-metil-tiokarbamid, 12,5 ml metil-60 jodid és 100 ml metanol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 1--(3-tienil)-2,3-dimetil-2-izotiokarbamid-hidrojodidot kapunk, amely 146—147°-on olvad. A terméket vízben 65 felvesszük, 20 g nátriumkarbonátot adunk hozzá és a 4
