163239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-guanidinoalkil-tiofének előállítására
3 163239 4 előnyösen emlősállatokon, például kutyákon mutathatók ki. A találmány szerinti vegyületek enterálisan vagy parenterálisan, például orálisan (vagy közvetlenül a vékonybél lumenébe), vagy intravénásán, például zselatin-kapszulákban, vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatók. Ennek során körülbelül 0,5—50 mg/kg/nap, előnyösen 1—10 mg/ kg/nap, előnyösen körülbelül 3 mg/kg/nap nagyságú dózisokat alkalmazunk. A vérnyomáscsökkentő hatást vagy érzéstelenített normál vérnyomású kutyákon, a hatóanyag intravénás bevitele után, vagy nem érzéstelenített, vese-alapon magas vérnyomású kutyákon, a szer orális beadása után észleltük, például az A. J. Plummer (Medicinal Chemistry, VI., 1967.) által leírt módon (lásd még: Antihypertensive Agents, p. 67, Academic Press Inc., N. Y.). A találmány szerinti új vegyületek ennek megfelelően értékes antihipertenzív szerek, és alkalmazhatók például primer vagy szekunder magas vérnyomás, például az esszenciális vagy renalis hipertenzió kezelésére. A találmány szerinti vegyületek közti termékként is szolgálhatnak más termékek, különösen gyógyászatilag hatékony vegyületek előállítására. Különösen értékesek farmakológiai hatásuk tekintetében azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Rj és R2 egyaránt hidrogénatomot, alkilcsoportot vagy halogénatomot, R3 és R 4 egyaránt hidrogénatomot, R5 és R 6 egyaránt alkiléncsoportot jelent, amelyen keresztül az ehhez kötődő nitrogénatomokat legalább 2 szénatom választja el, mimellett az említett alkil- és alkiléncsoportok legfeljebb 4 szénatomosak, és n 1,2 vagy 3, valamint ezek gyógyszerészetileg alkalmazható savas addíciós sói. Farmakológiai hatásukat tekintve különösen értékesek a II általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R 8 egyaránt hidrogénatomot, metilcsoportot vagy klóratomot, esetleg brómatomot jelent, R9 , Ri 0 ésRu egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, vagy R10 és R n együtt 1,2--etilén-csoportot jelent, különösen az l-(3-tienil)-2,3-dimetilguanidin és ezen vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható savas addíciós sói, amelyek renalis magas vérnyomású kutyákon különösen erős, körülbelül egy napon át tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. Az új vegyületeket önmagukban ismert, helyettesített guanidinek előállítására alkalmas módszerek szerint, például oly módon állítjuk elő, hogy a) egy III általános képletű 3-aminoalkil-tiofént — ahol Rj, R2 , R 3 és n a fenti jelentésű — vagy ennek sóit egy IV képletű vegyülettel vagy ennek sójával — e képletben X az R 6 csoportot jelenti, vagy X és Y a CN-kettőskötéssel együtt egy CN-hármaskötést képez, vagy Y valamely lehasítható csoport, mint rövidszénláncú alkilmerkapto-, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy pirazolcsoport, vagy amino- vagy rövidszénláncú alkilaminocsoportot képvisel, R4 és R 5 jelentése pedig megegyezik a fent megadottakkal —reagáltatunk, vagy b) egy V általános képletű vegyületet vagy ennek sóit — e képletben Z a következő csoportok valamelyikét jelenti: —CN, 5 —CONR4 R 5 , —CSNR 4 R 5 , RO—C = NR 6 vagy RS—C = NR6, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és az Rlt R 2 , R3, R 4 , R 5 , R 6 csoportok és n a fenti jelentésűek — egy HNR'R" általános képletű vegyülettel — e 10 képletben R' és R" egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — reagáltatjuk, vagy c) valamely VI általános képletű vegyületben, vagy annak sóiban — e képletben 15 n'jelentése 1, 2 vagy 3, Rí, R2 , R3, R 4 , R5 és R 6 a fent megadott jelentésű — karbonilcsoportokat metiléncsoportokká redukáljuk, vagy d) egy VII általános képletű vegyületet — amelyben 20 Rj és R2, valamint n jelentése a fenti, Xj pedig reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent — egy VIII általános képletű guanidinnel — ahol R3, R 4 , R 5 és R 6 a már megadott jelentésű — vagy ennek sóival reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott vegyületet a meg-25 határozott keretek között egy másik, találmány szerinti vegyületté alakítunk át. A IV általános képletű vegyületek például S-rövidszénláncú alkilizotiokarbamidok, például S-metil-, S-etil-, S-propil- vagy S-butilizotiokarbamidok, O-rövid-30 szénláncú alkilizokarbamidok, például O-metil- vagy O-etilizokarbamidok, ciánamid, 1-guanüpirazolok vagy guanidinek, vagy ezek sói, különösen a szervetlen savakkal, például hidrogénhalogenidekkel, foszforsavval, salétromsavval vagy előnyösen kénsavval alkotott 35 sók. Az 1-guanil-pirazolok a magban is helyettesítve lehetnek, például tartalmazhatnak 3- és/vagy 5-helyzetben egy rövidszénláncú alkilcsoportot. A fent említett IV általános képletű vegyületek közül az a) reakcióban előnyösen az éterezett izotiokarbamidokat vagy izo-40 karbamidokat alkalmazzuk. A b) eljárás változatban előnyösen alkalmazható V általános képletű éterek, vagyis olyan vegyületek, amelyekbenZRO—C = NR6 vagy RS—C = NR6 csopor-45 tot jelent, a rövidszénláncú alkiléterek, például a metil-, etil-, propil- vagy butiléter. Az ammonolízishez alkalmazott ammónia vagy HNR'R" képletű primer vagy szekunder amin az eljárás szerinti reakciók közben is felszabadítható megfelelő sókból vagy addíciós termé-50 kékből, például ammóniumszulfátból, metil-ammónium-acetátból vagy hexametiléntetraminból. A c) eljárás változat szerinti reakció egyszerű vagy komplex könnyűfémhidridekkel hajtható végre; ilyenek a bórhidridek, vagy előnyösen az alkálifém- vagy 55 földalkálifém-alumínium-hidridek, például a lítium-, nátrium- vagy magnéziumalumíniumhidrid. Adott esetben az említett reakciókban aktivátorok, például alumíniumklorid is alkalmazhatók. A d) eljárásváltozatban kiindulási anyagként szereplő 60 VII általános képletű vegyületekben a reakcióképes hidroxilcsoport a következő savakkal lehet észterezve: erős szervetlen savak, mint halogénhidrogénsavak, például hidrogénklorid, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid, vagy kénsav, vagy különösen szerves szulfon-65 savak, például rövidszénláncú alkán-, vagy benzol-2
