163236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil- alfa-(2-pirrolidinil)-ecetsav-észterek előállítására
5 163236 6 A találmány kiterjed az eljárás mindazon kiviteli alakjaira is, amelyek szerint az eljárás valamely lépcsőjében közbeeső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a még hiányzó eljárási lépéseket lefolytatjuk, vagy amelyeknél valamely kiinduló anyagot az adott reakciókörülmények között képezünk, vagy amelyeknél a kiinduló anyagot adott esetben egy tiszta racemát vagy optikai antipódok alakjában vagy só formájában alkalmazzuk. így különösen az előzőekben leírt második eljárásváltozatnál a (III) általános képletű szabad savakat tiszta racemátokként is felhasználhatjuk. A kapott végtermékeket az (I) általános képlet meghatározásának keretein belül más végtermékekké átalakíthatjuk, így például az R gyököket egymással kicserélhetjük, azaz valamely észtert egy másik észterré alakíthatunk. Az átészterezés szokásos módon, különösen az előzőekben leírtak szerint megy végbe. Továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületekbe, amelyekben Rj hidrogénatomot jelent, valamely alkilgyök vihető be. Ez szokásos módon, például alkilezőszerekkel, így a megfelelő alkoholok reakcióképes észtereivel, azaz erős szervetlen vagy szerves savakkal alkotott észterekkel, pl. halogenidekkel, így kloridokkal vagy bromidokkal, vagy szulfonsavészterekkel, pl. alkán- vagy arilszulfonsavészterekkel, így metán-, benzol- vagy toluolszulfonsavészterekkel, vagy kénsavészterekkel, célszerűen alkalmas, előnyösen bázisos kondenzálószerek, például káliumkarbonát vagy nátriumbórhidrid jelenlétében történik. Az alkil-helyettesítők bevitele a nitrogénatomra reduktív úton, azaz megfelelő keto végy ülettel redukáló körülmények között, például hangyasav vagy katalitikusan aktivált hidrogén jelenlétében is megtörténhet. így például az előzőekben felsorolt katalizátorok egyikét és ketovegyületként valamely rövidszénláncú alkanont vagy alkanált, különösen formaldehidet alkalmazunk. A kapott racemátok más racém alakká átalakíthatók, Az átalakítás azon alapszik, hogy az (I) és (III) általános képletű vegyületek a-szénatomján jelenlevő enolizálható hidrogénatom miatt a racemizálás ezen a szénatomon végrehajtható, azaz a két racém alak egyensúlyba hozható. A racém alakok szétválasztása és a nem kívánt racemáttal való egyensúlybahozás többszöri megismétlése útján gyakorlatilag a kívánt racém alakba történő teljes átalakulás érhető el. Az egyensúlybahozás előnyösen erős alkáliák, például alkálihidroxidok, mint nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy erős szerves bázisok, így kvaterner ammóniumbázisok, például trimetilammóniumhidroxid hatására jön létre. Ezek között a körülmények között az (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű szabad savakká hidrolizáljuk, amelyeket azután, ahogy korábban megadtuk, ismét észterezni kell. A leírt eljárást különösen a fiziológiailag hatásos treo-alak előállításához vagy feldúsításához alkalmazzuk. A találmány szerinti reakciók kivitelezésére célszerűen olyan kiinduló anyagokat használunk, amelyek a bevezetésben különösen kiemelt és elsősorban a különlegesnek nevezett vagy hasznos végtermékekhez vezetnek. A kiinduló anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, ismert módszerek szerint előállíthatók. Az előnyös kiinduló anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IVa) általános képletű vegyületet valamely (IVb) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, mely képletekben Rj, R2 és R 3 jelentése a fenti. Ennél a reakciónál először valamely megfelelő tiolaktiméter képződik, amely foszfor(III)-vegyületekkel, például trietilfoszfittal 5 vagy trifenilfoszfinnal, kéntelenítve, (II) általános képletű kiinduló anyaggá alakítható. Az új vegyületek például gyógyszerészeti készítmények alakjában használhatók fel. Ezek a készítmények a találmány szerinti vegyületeket szabad formában vagy 10 adott esetben sóik alakjában, valamely például enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal keverve tartalmazzák. Ilyen vivőanyagokként olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új 15 vegyületekkel nem lépnek reakcióba, mint például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelinok vagy más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerészeti készítmények 20 például mint tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok vagy folyékony alakban mint oldatok (pl. elixír vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók fordulhatnak elő. Adott esetben ezek sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgáló-25 szereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózisnyomás megváltoztatásához szükséges sókat vagy puffer-anyagokat tartalmaznak. Ezek a készítmények egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerészeti készítmények szokásos módszerek 30 szerint állíthatók elő. Az új vegyületek az állatgyógyászatban, például az előbb megadott formák egyikében vagy takarmányként vagy takarmányadalékok alakjában is alkalmazhatók. Emellett például a szokásos töltő- és hígítóanyagokat, 35 illetve takarmányanyagokat is használhatjuk. A találmányt a következő példákban szemléletesen is bemutatjuk. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 40 1- példa 48,7 g (0,224 mól) 2-[a-karbometoxi-benzilidén]-pirrolidint feloldunk 2 liter metanolban és 50 ml 6 n metanolos sósav (0,3 mól) hozzáadása mellett 4 g pla-45 tinaoxid felett normál nyomáson és szobahőmérsékleten addig hidráljuk, míg a számított mennyiségű hidrogént fel nem veszi. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot metanol-etilacetát-éter elegyből kikristályosítjuk. Az (Ic) képletű a-fenil-cc-(2-pirro-50 lidinil)-ecetsav-metilészter hidrokloridja színtelen porként kristályosodik ki; kitermelés: 51,8 g, 90,5%. O.p.: 126—128 °C. A vékonyréteg-kromatogram szerint a termék két diasztereomerből áll. A szabad bázis előállításához a hidrokloridot vízben 55 oldjuk, az oldatot telített nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist leválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kiinduló anyagként felhasznált 2-[a-karbometoxi-60 benzilidén]-pirrolidint a következőképpen állíthatjuk elő: 76,4 g (0,755 mól) 2-tiopirrolidont és 173 g (0,755 mól) a-bróm-fenilecetsav-metilésztert 600 ml metilénkloridban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 4 órá 65 hosszat keverjük. Ezután 600 ml étert adunk a reakció-3
