163236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil- alfa-(2-pirrolidinil)-ecetsav-észterek előállítására

7 163236 8 elegyhez, rövid ideig még tovább keverjük, a kivált hidrobromidot leszívatjuk és éterrel alaposan átmossuk. A hidrobromidot metilénkloridban oldjuk és jéghideg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal többször kirázzuk. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a (VI) képletű 2-[oe-karbometoxibenzil-merkapto]-4,5-dihidro-3H-pirrolt kapjuk, amely tisztítás nélkül tovább feldolgozható, kitermelés: 165 g, 87,8 %. Evégből a nyersterméket 540 ml trimetilfoszfitban és 110 ml dimetilszulfoxidban oldjuk és az oldatot katalitikus mennyiségű kálium-terc.-butilát hozzáadása mellett 16 órán keresztül nitrogéngáz-atmoszférában 75—80°-on keverjük. A reakcióelegy illékony alkatrészeit nagyvákuumban 80°-on eltávolítjuk. A szilárd maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot telített nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és ily módon a (VII) képletű 2-[a-karbometoxi-benzilidén]-pirrolidint kapjuk, amely metanolból színtelen lapocskák alakjában kristályosodik ki; kitermelés: 135,7 g, 82,7%. O.p.: 115—116°. 2. példa 30 g (0,16 mól) treo-a-fenil-«-(2-pirrolidinil)-ecetsavat 400 ml metanolos sósavban 2 óra hosszat visszafólyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtés után diatomaföldön át leszívatjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. Éter hozzáadása útján a (VIII) képletű treo-a-fenil-a-(2-pirrolidinil)-ecetsav-metilészter hidrokloridként kiválik; kitermelés: 33,6 g, 82,2%. O.p.: 188—190°. A kiinduló anyagot a következő módon kaphatjuk: 136,9 g (0,624 mól) <x-fenil-a-(2-pirrolidinil)-ecetsav-metilészter diasztereomer-elegyet 169 g 338 ml vízben oldott nátriumhidroxiddal nitrogéngaz-atmoszférában 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A lehűlés után kiváló nátriumsót leválasztjuk és 370 ml vízben oldjuk. 540 ml 2 n sósavval keverés közben az oldat pH-ját 6-os értékre állítjuk be és ezt követően jeges fürdőn lehűtjük. Eközben a (IX) képletű treo-a-fenil-a-(2-pirrolidinil)-ecetsav kiválik. Aterméket leszívatjuk, egymás után vízzel, acetonnal és éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. Az így kapott termék bomlás közben 236—237°-on olvad és minden további tisztítás nélkül észterezhető. Kitermelés: 76,6 g, 65,6%. A hidrokloridot a következő módon kaphatjuk: Az aminosavat kevés vízben szuszpendáljuk, majd pontosan 1 mólegyenértékű 1 n sósavat adunk a szuszpenzióhoz és a kapott átlátszó oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot etanol-éter elegyből fehér kristályos alakban kikristályosítjuk. O.p.: 216—217° (bomlás közben). 3. példa 31,0 g (0,121 mól) diasztereomer a-fenil-oc-[2-pirrolidinilj-ecetsav-metilészter-hidrokloridokból álló elegyet 1Ö0 ml vízben oldunk és az oldathoz feleslegben telített nátriumkarbonát-oldatot adunk. A szabad bázist éterrel kirázzuk és a szerves fázist telített konyhasó-oldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A diasztereomer oc-fenil-a-[2-pirrolidinil]-ecetsav-metilészterek ily módon kapott 23,8 g súlyú elegyét 60 ml metanol és 60 ml 2 n káliumhidroxid-oldat elegyében oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióoldatot ezután csökkentett nyomáson addig töményítjük be, amíg az összes metanol el 5 nem távozott, majd annyi vizet adunk hozzá, míg a térfogata 100 ml-t el nem éri. A pH-értéket hűtés közben 5 n sósavval 6-ra állítjuk és a kivált 7,7 g súlyú treo-a-fenil-a-[2-pirrolidinil]-ecetsavat, amely 236—237°on bomlás közben olvad, leszívatjuk. A vizes szűrletet 10 csökkentett nyomáson 90°-on nagymértékben bepároljuk, a fehér, szilárd maradékot éterrel mossuk és 200 ml 0,7 n metanolos sósavban 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűlt oldatot leszívatjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltá-15 volítjuk és a nyersterméket vízben felvesszük. Ezt az oldatot telített nátriumkarbonát-oldattal meglugosítjuk és a szabad bázist éterrel kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 20 bepároljuk. Ily módon a (X) képletű eritro-fenil-oc[2-pirrolidinil]-ecetsav-metilésztert kapjuk színtelen olaj alakjában; kitermelés: 11,8 g. Ezt az olajat etilacetátban oldjuk, az oldathoz számított mennyiségű 1 n, etilacetátos klórhidrogén-oldatot adunk és a kivált hid-25 rokloridot metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. O.p.: 146—149 °C. Kitermelés: 7,4 g. 4. példa 30 35,3 g (0,122 mól) 2-[oc-(karbo-terc.-butoxi)-p-metoxi-benzilidénj-pirrolidint 300 ml dioxánban oldunk és 122 ml 1 n sósav hozzáadása mellett 5 g platinaoxid felett számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidráljuk. Ezután a katalizátortól megszabadított oldatot csök-35 kentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük (amennyiben szükséges, néhány csepp sósavat adunk hozzá a 3-as pH-érték eléréséig) és a vizes oldatot éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist diatomaföldön keresztül szűrjük, telített nátriumkarbonát-oldattal 40 meglugosítjuk és éterrel háromszor kirázzuk. A szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon az (Ib) képletű a-(p-metoxifenil)-oc-(2-pirrolidinil)-ecetsav-terc.-butilésztert kapjuk olaj 45 alakjában — kitermelés: 20,1 g, 56,1% —, amelyet tisztítás végett hidrokloriddá átalakítunk. Evégből az etilacetátban oldott nyerstermékhez számított menynyiségű etilacetátban oldott sósavat adunk, a kivált sót leszívatjuk, majd kevés etilacetáttal és acetonnal mossuk. 50 Acetonból való átkristályosítás után a színtelen hidrokloridot kapjuk. O.p.: 195—196 °C (bomlik). A kiinduló anyagként felhasznált 2-[a-(karbo-terc-butoxi)-p-metoxi-benzilidén]-pirrolidint a következő módon állíthatjuk elő: 55 10,1 g (0,1 mól) 2-tiopirrolidont és 30,1 g (0,1 mól) a-bróm-p-metoxifenilecetsav-terc.-butilésztert 100 ml metilénkloridban feloldunk és az oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután metilénkloriddal 200 ml-re hígítjuk és 24 ml jéggel 60 hűtött 5 n káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet intenzív jéghűtés mellett 5 percig erősen rázzuk. A szerves oldatot óvatosan dekantáljuk és a lombik maradékot kevés metilénkloriddal többször utánamossuk. Az oldatokat vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szá-65 rítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerster-4