163234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-BISZ-(béta-klóretilamin-O)-1,6-didezoxi-D-mannitot vagy ásványi savakkal képzett addiciós sóit tartalmazó stabil injekciós készótmények előállítására
3 163234 4 1. Hidrolízis. Az 1. számú reakcióegyenletből kitűnik, hogy a Degranol hidrolitikus bomlással magasabb pH tartományban a megfelelő (3-hidroxietilaminoszármazékká alakul. 2. Sósavkilépés. A 2. számú reakcióegyenlet szerint a Degranolból a megfelelő bisz-etilénamino-vegyület keletkezik. A 2. szerinti bomlási folyamatban keletkezett bisz-etilénamino-vegyület dimenzálódása következtében vízben nem vagy rosszul oldódó, opaleszcenciát okozó származékok képződnek. A keletkező oldhatatlan termékek a készítményt zavarossá teszik. Eljárásunk segítségével lehetőség nyílik sav-stabilizátort feleslegben tartalmazó tömény vizes oldat előállítására és ily módon az oldat mechanikai szennyezésektől szűréssel mentesíthető. A műveletek átfutási ideje alatt a stabilizált oldatban mérhető kémiai bomlás nem tapasztalható. A savval stabilizált vizes oldat térfogatméréssel sokkal pontosabban adagolható, mint a szilárd hatóanyag és ezáltal a dozírozással kapcsolatos fokozott követelmények és a kis súlyingadozás biztosítható. Mint ismeretes, a kémiai reakciók kifagyasztott állapotban a reakcióképes komponenseket nagy koncentrációban tartalmazó eutektikus fázis jelenléte miatt felgyorsulnak [lásd pl. S. Schytt Larsen: Densk Tidsskrift 41,177 (1967)]. A savval, különösen sósavval stabilizált Degranol vizes oldat esetében erre azért nincs lehetőség, mert az eutektikus — 10 °C (± 1 °C) hőmérsékleten az eutektikus elegyben sósavfelesleg van jelen. Ily módon tehát az oldat a termék stabilitásának romlása nélkül liofilizáiható. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál pK^2 erősségű savként előnyösen ásványi savakat, különösen előnyösen sósavat alkalmazhatunk. E célra azonban más, a megadott saverősségtartománynak megfelelő savak (pl. kénsav, foszforsav, maleinsav stb.) is felhasználhatók. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint stabil Degranol injekciós készítményeket állíthatunk elő. Az eljárás azonban más ß-kloretil-aminoszármazékok (pl. p-di-(2-klóretil)-amino-aril-amino-alkil-karbonsav homológok stb.) stabil injekciós készítményének előállítására is alkalmas. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a hatóanyag vizes oldatát 1—3, különösen előnyösen 1,5—2,0 pH értékre állítjuk be. Az oldatot ezután önmagában ismert módon szálmentesre szűrjük, majd ampullákba töltjük és kívánt esetben liofilizáljuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hatóanyagot 0,1— 0,37 %-os sósavban oldjuk, majd a kapott savas oldatot pH beállítás nélkül vagy önmagában ismert módon szűrjük, ampulláljuk és kívánt esetben liofilizáljuk. A vizes savas oldat liofilizálását illetve ampullázását a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel végezhetjük el. Előnyösen plt a következőképpen járhatunk el: 1. Ampullázott oldat. Az 5 %-os Degranol oldatot sósavval pH 3-ra beállítva ismert módon ampullázzuk. 2. Liofilizált porampulla. Az ampullázott injekciós minőségű oldatot —20 °C-on kifagyasztjuk, majd erre alkalmas berendezésben 10_1 10 -2 Hgmm vákuumban tartjuk. Eközben a jég szublimálásával arányos ütemű melegítéssel a hőfokot —15 és —20 °C között tartjuk. Miután a jég elszublimált, az anyag belső hőmérséklete lassú ütemben emelkedik. Amikor a 30 °C-t eléri, a liofilizálás befejeződött. Az utószárítást úgy végezzük el, hogy az anyag maradék nedvességtartalma 1 % alatt legyen. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható 5 injekciós készítmények fokozott stabilitását az alábbi összehasonlító kísérletekkel igazoljuk. 1. Ampullázott oldat. Az A) kísérletben 5 %-os Degranol oldatot pH 3 értékre sósavval beállítva ampullázunk. Összehasonlítóként a B) kísérletben pH beállítás nél-10 kuli 5 %-os Degranol injekciót alkalmazunk. A készítmény lejárati idejét reakciókinetikai módszerekkel határozzuk meg. 2. Liofilizált porampulla. Az A) kísérlet szerint 5 %-os Degranol vizes oldat részleteket 10 %-os sósavval rend-15 re pH 1; 1,5; 2; 2,5; és 3 értékre állítunk be, az oldatot szálmentesre szűrjük, 5 ml-es porampullákba töltjük és liofilizáljuk. A liofilizálást a fentebb leírtak szerint végezzük el oly módon, hogy a végtermék maradék nedvességtartalma 0,5% körül legyen. A B) kísérlet 20 szerint az ismert módszerrel készítünk porampullát oly módon, hogy az injekciós minőségű 5 %-os Degranol oldatot pH beállítás nélkül, az előbbiek szerint liofilizáljuk. Az I. táblázatban közöljük, hogy az 1 ml-es ampullák 25 hatóanyagtartalma sósavval pH 3-as értékre beállított oldatban különböző tárolási hőmérsékleteken mennyi idő alatt csökken 5 %-ról 4,75 %-ra. /. táblázat Kísérlet Tárolási hőmérséklet 0 °C 5 °C 10°C 5°C A. Kísérlet stabilitási időtartam 5 %-os Degranol oldat pH 3-ra sósavval beállítva 1860 1015 509 267 B. Kísérlet 5 %-os Degranol oldat beállítás nélkül pH 4,1 690 370 190 93 45 A sósavval stabilizált oldatban a Degranol injekció tehát 0 °C-on történő tárolás esetén több mint 5 éven keresztül nem mutat a megengedett határon túlmenő bomlást. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy 50 bomlásra rendkívül hajlamos, gyógyászatilag hatásos vegyületeknek stabil, kényelmesen kezelhető injekciós készítményekké történő átalakítását teszi lehetővé. Az ily módon előállított készítmények nem zavarosodnak és igen hosszú ideig tárolhatók. 55 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 60 1. 500,0 g l,6-bisz-(ß-kloretilamino)-l,6-didezoxi-D-mannit-dihidrokloridot 10,000 ml injekciós minőségű desztillált vízben oldunk, majd az oldat pH-ját 10—36 ml 10 %-os sósavval 1,5—2,0 értékre állítjuk be. Az oldatot szálmentesre szűrjük, majd 1,0 ml-es ampullákba 65 töltjük és szokásos módon liofilizáljuk. 2
