163234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-BISZ-(béta-klóretilamin-O)-1,6-didezoxi-D-mannitot vagy ásványi savakkal képzett addiciós sóit tartalmazó stabil injekciós készótmények előállítására

ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1970. VIII. 12. (Cl—1023) Közzététel napja: 1973. II. 28. Megjelent:! 1975. II. 28. 163234 Nemzetközi osztályozás: A 61 k 27/10, C 07 c 91/12* 91/26 •** — Feltalálók: Dr. Dávid Ágoston gyógyszerész, 20% Tóth Antal vegyészmérnök, 20% Institóris László vegyész, 15% Dr. Horváth Gábor fizikus, 15% Illényi Andrásné fizikus, 10% Dr. Nagy Sándorné gyógyszerész, 10% Dr. Tóth Tamás gyógyszerész, 10% Budapest Tulajdonos: CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Budapest Eljárás l,6-bisz-(p-klóretilamino)-l,6-didezoxi-D-mannitot vagy ásványi savakkal képezett addíciós sóit tartalmazó stabil injekciós készítmények előállítására 1 2 Találmányunk 1,6-bisz-( ß-kloretilamino)-1,6-didezoxi-D-mannit savaddíciós sóját tartalmazó stabil injekciós készítmények előállítására vonatkozik. A fenti ß-kloretilamino-szarmazekok számos képviselője értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendel- 5 kezik. így pl. az l,6-bisz-( ß-kloretilamino)-1,6-didezoxi-D-mannit-dihidroklorid (a továbbiakban Degranol) mint jól bevált daganatgátló készítmény kerül felhasználásra. A Degranolt általában porampulla formájában hoz- 10 zák forgalomba. A nagy biológiai aktivitás miatt az anyagot kis dózisban, 50 mg-os adagokban alkalmazzák és az ilyen kis mennyiségek portöltése csak jelentős súlyingadozással oldható meg, amely az egyre szigorúbb követelményeknek nem felel meg. 15 A porampullákkal szemben támasztott további fontos követelmény, hogy feloldva mechanikai szennyezéseket ne tartalmazzanak. Az ilyen minőségű porok előállítása üzemi körülmények között nagy nehézségeket jelent, rendszerint teljesen zárt és kondicionált légterű, por- 20 mentes burkolattal ellátott üzemekre van szükség. A súlyingadozás csökkentésére az injekciós tabletta alkalmazása is felmerült [Pharmazeutische Zentralhalle 103 565 (1964)] azonban a mechanikai szennyezettséget ez a módszer nem küszöbölte ki. 25 A Degranol mellékreakciók miatt vizes oldat formájában csak korlátozott ideig tárolható. A készítménnyel szemben a gyógyszerkönyvek (pl. a VI. Magyar Gyógyszerkönyv) igen magas követelményeket támasztanak, így az 50 mg-os dózis súlyingadozása 48,5—51,5 mg 30 értékhatárok között mozoghat; az ampulla mechnaikai szennyeződéseket csak minimális mértékben tartalmazhat és az oldat zavarossága a 0,015 abszolút értéket nem haladhatja meg. A Degranol vizes oldata közvetlenülnem liofilizálható, mert a kifagyasztott oldatból a jég szublimálásával együtt az anyag sósavnyomokat veszít és ennek következtében a végtermék pár hónapos tárolás után oldhatatlan melléktermékek képződése miatt opálosan oldódik. Az ilyen anyag toxicitása jelentős mértékben emelkedik és ezért a gyógyászatban nem használható. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás 1,6-bisz-(ß-kloretilamino)-1,6-didezoxi-D-mannitásványi savval képezett addíciós sóját tartalmazó stabil injekciós készítmények előállítására oly módon, hogy l,6-bisz-(ß-klóretilamino)-l,6-didezoxi-D-mannit ásványi savval képezett sójának vizes oldatát pK^2 erősségű savval kezeljük; vagy l,6-bisz-( ß-kloretilamino)-1,6-didezoxi-D-mannit ásványi savval képezett sóját vizes sósavban oldjuk, majd kívánt esetben a kapott oldatot önmagában ismert módon szálmentesre szűrjük, ampulláljuk és liofilizáljuk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az 1,6--bisz-( ß-kloretilamino)-1,6-didezoxi-D-mannit sóinak vizes oldata savfelesleg jelenlétében stabilan tárolható és liofilizálható a termék stabilitásának romlása nélkül. A fenti vegyületek — mint azt a mellékelt reakciósémán a Degranol példáján bemutatjuk — vizes oldatban többféle bomlást szenvedhetnek, melyeket a következő csoportokba sorolhatunk: 163234 1