163233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indok- 3-IL-ecetsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
163233 -2-furánkarbonsav-kloridot csepegtetünk hozzá. 30 perces kevertetés után az oldószeres részt 400 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékként kapott aceton-N J-(5--nitro-2-furoil)-N!-(p-metoxi-fenil)-hidrazont felvesszük 5 300 ml ecetsavban, hozzáadunk 40 ml levulinsavat, majd 5,5 ml tömény kénsavat és 1 órán át 80—85 °C-on melegítjük. Lehűtés után vízzel hígítjuk az oldatot és a kicsapott l-(5-nitro-2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3--il-ecetsavat etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 43 g 10 (24 %, p-metoxi-fenil-hidrazin-szulfonsavnátrium-monohidrátra számítva); op.: 179 °C. 6. 27,7 g (0,1 gmól) Ni-(5-nitro-2-furoil)-Ni-(p-metoxi-fenil)-hidrazint felveszünk 150 ml ecetsavban és hozzáadunk 20 ml levulinsavat. Félórás állás után 15 a levulinsav-Ni-(5-nitro-2-furoil)-N1 -(p-metoxi-fenil)-hidrazon-oldathoz5,5ml tömény kénsavat csepegtetünk és 1 órán át 80—85 °C-on kevertetjük, majd lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált l-(5-nitro-2--furoil)-2-metü-5-metoxi-indol-3-ü-ecetsavat nuccsoljuk 20 és 100 ml 60%-os ecetsavval, majd 100 ml vízzel mossuk. A nyers l-(5-nitro-2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat 220ml88%-os terc.-butanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 21,6 g (60,6%); op.: 178—180 °C. 7. 25,8 g (0,1 gmól) p-metoxi-fenilhidrazin-szulfonsav- 25 -nátrium-monohidrátot 112 ml víz és 48 ml terc.-butanol elegyében oldunk. 17,4 g (0,1 mól) 5-nitro-furán-2-karbonsavkloridot folyatunk hozzá. Egy órán át szobahőmérsékleten és egy órán át 70—80 °C-os vízfürdőn kevertetjük a reakcióelegyet, majd izolálás nélkül 17 ml 30 levulinsavat és 4,5 ml tömény kénsavat csepegtetünk hozzá. Az oldatot egy órán át 80—85 °C-on kevertetjük, lehűtjük és 80 ml vizet folyatunk hozzá. A kivált l-(5-nitro-2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat nuccsoljuk, 80 ml 60%-os ecetsavval, majd 100 ml vízzel mossuk. A nyers terméket 170 ml 88%-os terc.-butanolból átkristályosítjuk, 5 % „Norit" aktív szénnel derítjük. Hűtve kristályosítjuk, nuccsoljuk, 20 ml 88 %-os tercbutanollal mossuk, 80 °C-on szárítjuk. 17,7 g l-(5-nitro-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 73,5%. Op.: 178—180 °C. 8. 25,8 (0,1 mól) p-metoxi-fenü-hidrazin-szulfonsav-nátrium-monohidrátot 112 ml víz és 48 ml terc.-butanol elegyében oldunk. 20 g (0,11 mól) 2-klórtiazol-4-karbonsavkloridot adunk hozzá. Égy órán át szobahő- 45 mérsékleten és egy órán át 70 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet, majd izolálás nélkül 43,5 ml levulinsavat és 5 ml tömény kénsavat adunk hozzá, majd 4 órán át 80 °C-on melegítjük. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kivált terméket nuccsoljuk és terc.-butanolból 50 átkristályosítjuk. 23 g l-(2-klór-tiazol-4-il-karbonil)-2--metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 65%. Op.: 158—160 °C. 9. 16,6 g (0,06 gmól) Ni-(5-nitro-2-furoil)-Ni-(p-metoxi-fenil)-hidrazmt felveszünk 90 ml ecetsavban és 55 hozzáadunk 17 g (0,117 gmól) levulinsav-etilésztert, majd 3,3 ml tömény kénsavat csepegtetünk hozzá és 1 órán át 70—80 °C-on kevertetjük, lehűtjük és 160 ml vízzel hígítjuk. A kivált olajos terméket 350 ml benzollal három részletben extraháljuk. Az egyesített ben- 60 zolos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 28,5 g bepárlási maradékot 50 ml abszolút etilalkoholban forrón oldjuk, szűrjük és lehűtés után kristályosítjuk. A narancsszínű kristályos l-(5-nitro-2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav- 65 etilésztert leszívatjuk, 30 ml hideg abszolút etilalkohollal mossuk és 80 °C alatt szárítjuk. Kitermelés: 13 g (56%); op.:82—84 °C. 10. 25,8 g (0,1 gmól) p-metoxi-fenil-hidrazin-szulfonsav-nátrium-monohidrát, 112 ml víz, 48 ml terc.butanol és 20 ml (0,2 gmól) levulinsav keverékéhez hozzáadunk 19,2 g (0,11 gmól) 5-nitro-furán-2-karbonsavkloridot és 1 órán át szobahőfokon, majd 1 órán át 85—90 °C-on kevertetjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot hétszeres 88%-os tercier-butanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 21 g (59 %) l-(5-nitro-2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-ilecetsav. Olvadáspont: 177—179 °C. A szulfonsav-csoport csak a sav és melegítés együttes hatására hasad le — ha nem melegítjük, az (V) általános képletű vegyület, azaz az N^acilezett p-metoxi-fenil-hidrazin-szulfonsav izolálható — és a keletkező acilezett fenilhidrazin a jelenlevő levulinsavval indol-gyűrűt képez a reakcióelegyben képződő sav katalizáló hatására. A kapott indolil-ecetsav származék tesztnövényeken üvegházban került kivizsgálásra. Első lépésben a fitotoxicítást mértük, majd az optimális dózis megállapítása történt. E célból mindegyik vegyületet több (5—7 féle) koncentrációban vizsgáltuk a tesztnövényeken, és a fejlődő palántán vizsgáltuk 8—12—18 nap után a hatást, az eltérést a kontrollhoz (csávázatlan) képest. A vegyület nagyfokú és egyúttal hormonhatású vegyületeknél szokásos stimuláló hatást mutatott. A hatásos, illetve optimális dózis 10" 6 —10~ 15 nagyságrend körül mozog [g anyag/kg oldat]. Az eredményeket táblázatban foglaljuk össze. 35 Tesztnövény Dózis serkentés % gyökér szár ío-u 30 32 KT7 38 69 10-6 í>5 93 10~6 54 20 Kukorica Uborka 40 Cukorrépa Petrezselyem Dózis: A hatóanyag koncentráció nagyságrendje a tesztnövény magvainak csávázására használt oldatban. 11, 1 g l-(5-nitro-2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3--il-ecetsav-tercier-butilésztert 10 ml benzolban 1,6 g triklórecetsavval 3 órán át visszacsepegtető hűtővel a levegő nedvességétől védve forralunk. Lehűlés után 40 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük és jól összerázzuk. A keletkezett két fázist elválasztjuk és a benzolos részt 10 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal még egyszer kirázzuk. A nátriumhidrogénkarbonátos kivonatokat egyesítjük és ecetsavval pH = 6,5-re, majd sósavval pH = l-re állítjuk. A termék először gyantásán válik ki, később átkristályosodik. 1 óra állás után a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. A termék l-(5-nitro-2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav. 1 g l-(5-nitro-2-furoii)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav-tercier-butilésztert 1,6 g vízmentes oxálsavval 7 órán át 10 ml xilolban forralunk. A reakcióelegyet lehűlés után a példában megadott módon dolgozzuk fel. A termék l-(5-nitro-2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3--il-ecetsav. 4
