163233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indok- 3-IL-ecetsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 163233 6 d) UV erythema Kísérleteinket különféle nemű 400—600 g-os albino tengerimalacokon végeztük. Az állatok hátát szőrtelenítettük, majd 24 óra múlva 3,5 percig UV sugárral besugároztuk. A besugárzás helyén a bőrön gyulladás keletkezik, mely 2 óra után a legerősebb. E gyulladás gátlását vizsgáltuk. Az elváltozások intenzitását pontokkaljelöltük, és a kontroll és kezelt csoportok különbségét chi2 módszerre] értékeltük. 1—1 dózist 10—10 állaton vizsgáltunk per os adagolva. A szignifikáns gátlás értékeket a következő táblázatban foglaltuk össze: Vegyület Dózis mg/kg Gátlás % C 100 33. e) Hőcsökkentő hatás 130—150 g-os nőstény patkányokon végeztünk kísérleteket. Az állatok hőmérsékletét a végbélben mértük. 20%-os élesztő szuszpenziót kaptak subcutan, melynek hatására a hőmérséklet jelentősen emelkedik 17 óra múlva. Egy-egy dózist 10—10 állaton vizsgáltunk, az anyagot a mérés előtt 60 perccel adagoltuk, és mértük a hőmérséklet csökkenését. A kapott hőmérséklet-változást a kontrollokon mért hőmérséklethez viszonyítottuk. A kapott szignifikáns hőcsökkentő értékeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Vegyület Dózis mg/kg C 50. f) Gyulladásos fájdalom csillapítása Kísérleteinket 60—80 g-os nőstény patkányokon végeztük Randall—Selito módszerével. 5 %-os élesztőből 0,1 ml-t adagoltunk intraplantárisan a jobb hátsó lábba. Ennek hatására a láb nyomásra történő érzékenysége megnövekszik. Az érzékenység növekedését, ill. gyógyszer adagolására bekövetkező csökkentését egy készülékkel mértük, és értékeltük a fájdalomcsillapító hatást. A C vegyületnél a legkisebb hatásos adag, amely jelentős fájdalomcsillapító hatást mutat 50 mg/kg per os. Példák: 1. 80 g nuccsnedves aceton-(p-metoxi-fenil)-hidrazont 700 ml 1: 1 arányú benzol-toluol keverékben oldunk, az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szüredéket 50 ml benzollal átmossuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 40 ml piridint adunk hozzá, majd 87,5 g (0,5 mól) 5-nitro-2-furán-karbonsav-kloridot csepegtetünk hozzá 0—5 °C-on. 30 perces kevertetés után a kivált píridin-klórhidrátot kiszűrjük, az oldószeres részt vízzel mossuk, majd 160 ml 6 n sósavval összerázzuk. A kívánt anyagot leszívatjuk, benzollal mossuk, majd vízben felvéve nátriumkarbonáttal semlegesítjük. A kivált N^S-nitro^-furoity-N'-tp-metoxi-fenilHiidrazint leszívatjuk és vízzel mossuk. Kitermelés: 67,5 g; op.: 163—164 °C. 45,1 g (0,162 gmól) N'-^-nitro^-furoiü-N^p-metoxi-fenity-hidrazin, 160 ml ecetsav, 27,8 ml levulinsav és 2,8 ml tömény kénsav keverékét 1,5 órán át 80—85 cC-on melegítjük. Lehűtés után 158 ml vízzel hígítjuk az oldatot és a kapott l-(5-nitro-2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavatetanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 35,8 g; op.: 183—184 °C. 62 % N^S-nitro^-furoity-N^Íp-metoxi-feniO-hidrazinra számítva. 5 2. 30 g nuccsnedves aceton-(p-metoxi-fenil)-hidrazont feloldunk 300 ml benzolban, az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szüredéket 30 ml benzollal átmossuk. Az oldatot 5 °C-ra hűtjük és 8 ml a-pikolint adunk hozzá. Ezután 24,8 g (0,08 gmól) 2-bróm-tiazol-10 4-karbonsav-klorid 200 ml toluolos oldatát csurgatjuk hozzá 0—5 °C-on. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd szűrjük, vízzel kimossuk és 120 ml 1: 1 hígítású sósavval rázzuk össze. A vizes részt leválasztjuk és az oldószeres részt vákuumban közel szárazra párol-15 juk. Lehűtés után a kivált N1 -(2-bróm-tiazol-4-il-karbonil)-N1 -(p-metoxi-fenil)-hidrazin-klórhidrátot leszivatjuk, kevés benzollal mossuk, levegőn szárítjuk, majd vízben felvéve nátriumkarbonáttal semlegesítjük. Kitermelés: 12,6 g; op.: 125—126 °C. 20 Az előzőekben előállított 12,6 g N1 -(2-bróm-tiazol-4-il-karbonil)-N1 -(p-metoxi-fenil)-hidrazint feloldjuk 50 ml ecetsavban, hozzáadunk 14 ml levulinsavat és 2,4 ml tömény kénsavat, majd 2 órán át 80—85 °C-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 50 ml vízzel 25 hígítjuk, a kivált l-(2-bróm-tiazol-4-il-karbonil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat leszívatjuk és alkoholból átkristályosítjuk. Kitermelés: 8,18 g (13,7%); op.: 169—171 °C. 3. 21,5 g nuccsnedves aceton-(p-metoxi-fenil)-hidra-30 zont 150 ml benzolban oldunk, majd nátriumszulfáton történő szárítás után 4 ml a-pikolint adunk hozzá és 12 g (0,045 mól) 2-klór-tiazol-4-karbonsavklorid 80 ml benzolos oldatával kezeljük 5 °C-on. Kétórás kevertetés után a reakcióelegyet szűrjük, vízzel mossuk 35 és 50 ml 1:1 hígítású vizes sósavval összerázzuk. A kivált anyagot leszívatjuk, vízben felvesszük és nátriumkarbonáttal semlegesítjük. A kivált N1 -(2-klór-tiazol-4-il-karbonil)-N1 -(p-metoxi-fenil)-hidrazint (5,8 g; op.: 126 °C) 16 ml ecetsavban 6 ml levulinsav és 0,7 ml 40 tömény kénsav hozzáadása után két órán át 80—85 °C-on melegítjük. Vízzel való hígítás után a kivált anyagot etanolból átkristályosítva 5,22 g (19,4%), l-(2-klór-tiazol-4-il-karbonil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat kapunk. Op.:158—160 °C. 45 4. 500 ml metanolban felszuszpendálunk 128 g (0,5 gmól) p-metoxi-fenil-hidrazin-szulfonsav-nátriummonohidrátot és 60—65 °C-on 94 ml tömény sósavat csurgatunk hozzá kevertetés közben kb. 10 perc alatt. További 10 perces kevertetés után visszahűtjük az olda-50 tot szobahőfokra és 318 g 20%-os nátriumkarbonátoldattal semlegesítjük. A kapott vizes oldathoz 87 ml acetont csurgatunk és a kristályosan leváló aceton-(p-metoxi-fenil)-hidrazont 30 perc múlva leszívatjuk, vizes metanollal (1:1 hígítású) és vízzel mossuk. (Vákuum-55 ban megszárítva 80 g aceton-(p-metoxi-fenil)-hidrazont kapunk; op.: 95—98 °C/b); kitermelés: 90 %). A terméket nuccsnedvesen használjuk az 1—3 példák kiindulási anyagaként. 5. 128 g (0,5 gmól) p-metoxi-fenil-hidrazin-szulfon-60 sav-nátrium-monohidrátból nyert kb. 100 g nuccsnedves aceton-(p-metoxi-fenil)-hidrazont 700 ml 1: 1 arányú benzol-toluol keverékben oldjuk, az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szüredéket 50 ml benzollal átmossuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 40 ml 65 piridint adunk hozzá, majd 87,5 ml (0,5 gmól) 5-nitro-3
