163230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[omega-(kumarin-7-IL-oxi)-alkil]-piperazin származékok előállítására

163230 ben vagy olajban, pl. olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa l-benzil-4-[3-(3,4-dimetil-kumarin-7-il~oxi)-propil]-piperazin 28,5 g (0,15 mól) 7-hidroxi-3,4-dimetil-kumarin, 22,8 g (0,165 mól) porított káliumkarbonát és 750 ml abszolút metüetilketon keverékét viszszafolyató hűtő alatt keverés közben 2 óra hoszszat melegítjük, kissé lehűtjük, 1 g káliumjodidot adunk hozzá, majd 30 percen belül 41,6 g (0,165 mól) l-(3-klórpropn)-4-benzil-piperazin 300 ml abszolút metiletilketonos oldatát csepegtetjük hozzá, ezt követően keverés mellett 15 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután leszívatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kloroformban (vagy más vízzel nem elegyedő oldószerben) felvesszük. A szűrőlepényt vízben oldjuk, és a vizes fázist kloroformmal (vagy más vízzel nem elegyedő oldószerrel) extraháljuk. A szerves fázisokat ezután egyesítjük, majd 1 n nátronlúggal többször extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk. A visszamaradó nyersterméket (kb. 62,5 g) izopropilalkoholból kristályosítjuk át. Hozam 46,8 g (az elméletinek 77%-a), op.: 154—155 °C. A szokásos módon előállított hidroklorid 90%os etanolból történő átkristályosítás után 266— 268 °C hőmérsékleten olvad. Analóg eljárással állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket. l-(2-klórbenzil)-4-[3-(4-metil-kumarin-7-il-oxi)-propil]-piper azin l-(3-klórpropil)-4-(2-klórbenzil)-piperazinból és 7-hidroxi-4-metil-kumarinból, hozam az elméletinek 43%-a, op.: 98—100 °C (etilacetátból átkristályosítva); dihidroklorid: op.: 252—254 °C (metanolból). l-fenil-4-/3-(3,4~dimetil-Jcumarin-7-il-oxi-)-propil]-piperazin l-(3-klórpropil)-4-fenil-piperazinból és 7-hidroxi-3,4-dimetil-kumarinból, hozam az elméletinek 65%-a, op.: 144—146 °C (izopropilalkoholból); hidroklorid: op.: 226—228 °C (vizes etanolból). 1 -(2-klórbenzil)-4-[3-(3,4-dimetil-kumarin-7-ü-oxi)-propil]-piperazin 4 dihidroklorid: op.: 251—252 °C (vizes metanolból). l-(4-klórbenzil)-4-[3-(3,4-dimetil-5 -kumarin-7-il-oxi)-propil]-piperazin l-(3-klórpropil)-4-(4-klórbenzil)-piperazinból és 7^hidroxi-3,4-dimetil-kumarinból, hozam az elméletinek 86%-a, op.: 112—114 °C (izopropilalkoholból) ; dihidroklorid: op.: 266—268 °C (vizes etanolból). 10 IS 20 l~(2-metilbenzü)-4-[3-(3,4-dimetil-kumarin-7-il-oxi)-propil]-piper azin l-(3-klórpropil)-4-(2-metilbenzil)-piperazinból és 7-hidroxi-3,4-dimetil-kumarinból, hozam az elméletinek 94%-a, op.: 109—110 °C (izopropilalkoholból) ; dihidroklorid: op.: 242—243 °C (vizes etanolból). 25 2. példa l-fenil-4-[3-(4-metil-kumarin-7-il-oxi)-propil]-piperazin 30 35 40 45 50 55 60 150 ml izopropilalkoholban 4,0 g (0,1 mól) porított nátriumhidroxidot szuszpendálunk, 17,6 g (0,1 mól) 74údroxi-4-metil-kumarint adunk hozzá, és keverés közben 30 perc alatt 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután 1 g káliumjodidot adunk hozzá, és 30 perc alatt 23,9 g (0,1 mól) 1--(3-klórpropil)-4-fenil-piperazin 50 ml izopropilalkoholos oldatát csepegtetjük hozzá. 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, még melegen leszívatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, kloroformban oldjuk, a kloroformos fázist 1 n nátronlúggal többször kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után bepároljuk. A maradékot olajszivattyú által létesített vákuumban 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd etilacetátban oldjuk, és sósavtartalmú éter adagolásával kicsapjuk. A hidroklorid hozama az elméletinek 26%ra, op.: 253 °C (vizes etanolból átkristályosítva). l-(3-klórpropil)-4-(2-klórbenzil)-piperazinból és 7-hidroxi-3,4-dimetil-kumarinból, hozam az elméletinek 65%-a, op.: 89—90 °C (izopropilalkoholból) ; 65 3. példa l-(2-metiljenil)-4-[3-(4-7netü-kumarin-7-il-oxi)-propil]-piper azin 17,6 g (0,1 mól) 7-hidroxi-4-metil-kumarin, 16 g porított káliumkarbonát és 500 ml aceton keverékét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd lehűtjük. 1 g káliumjodid hozzáadása után lassan 0,1 mól l-(3-klórpropil)-4-(2--metilfenil)-piperazin 100 ml acetonos oldatát csepegtetjük hozzá, majd keverés mellett 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírt el-