163227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin származékok előállítására
163227 A reakcióképes merkaptocsoportok főleg metil-és benzilmerkaptocsoportok lehetnek. Átmeneti védőcsoportként acilszármazékok, ciklusos acetálok és ketálok alkalmasak. Az acilcsoportok előnyösen lúgosán elszappanosíthatók, míg a ciklusos acetálok és ketálok savasán hasíthatok le, főleg hangyasav vagy hígított ásványi savak segítségével. A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületeket az adenozinnak, illetve ennek acil származékának vagy acetál-, illetve ketáljának a szokásos N-alkilező szerekkel való reakciója által állítjuk elő. Előnyösek a (VII) általános képletű anyagok, ahol A, X, R2 és R3 jelentése a fenti és Y valamely reakcióképes csoportot, így például egy halogénatomot, alifás vagy aromás szulfonilcsoportot jelent. Az eljárás egyik előnyös változata szerint a (IV) általános képletű anyag elkülönítésétől eltekintünk, az oldatot gyengén meglúgosítjuk és rövid ideig melegítjük. Ily módon közvetlenül az (I) általános képletű anyagot, illetve a megfelelő acil származékot vagy acetált, illetve ketált kapjuk, melyet lúggal, illetve savval a szabad adenozin származékká bontunk el. A (II) általános képletű purinribozid származékoknak a (III) általános képletű benzilaminokkal való reakciójakor az említett anyagokat előnyösen valamilyen oldószerben melegítjük és a szokásos módon dolgozzuk fel. Az (V) általános képletű anyagoknak a (VI) általános képletű hidrazin származékokkal való reakcióját adott esetben célszerűen magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A vegyületek fiziológiailag elviselhető sóit szokásos módon, például az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval történő semlegesítésével kapjuk. Ilyen savakra példaképpen a sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, ecetsav, tejsav, citromsav, almasav, szalicilsav, maionsav, maleinsav vagy borostyánkősav említhető meg. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületéket és sóikat folyékony vagy szilárd alakban, enterálisan és parenterálisan egyaránt alkalmazhatjuk. Ennek során 'szóba jöhet az öszszes szokásos alkalmazási forma, például tabletta, kapszula, drazsé, szirup, oldat, szuszpenzió. Injekciós közegként elsősorban vizet alkalmazhatunk, mely az injekciós oldatok szokásos adalékanyagait, például stabilizálószereket, oldást elősegítő szert és puffert tartalmaz. Ilyen jellegű adalékanyagok lehetnek például a tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplexképzők (például etiléndiamin-tetraecetsav és ennek gyógyászatilag elfogadható sói), nagymolekulájú polimerek (például folyékony polietilénoxidok), melyek a viszkozitás beállítására szolgálnak. Az injekciós oldatok folyékony hordozóanyagainak sterileknek és főleg ampullákba tölthetőknek kell lenniük. A szilárd hordozóanyagok a következők: keményítő, mannit, laktóz, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasav, nagymolekulájú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (például polietüénglikolok); az orális adagolásra alkalmas készítmények, ezenkívül íze-5 sítő- és édesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállítását közelebbről ismertetjük: 10 1. példa l-{4-[Nebularinü-(6)-aminometü]-benzoü\-2-(4-klór-benzoil)-hidrazin 15 5,0 g triacetiladenozint és 4,7 g N-(4-klór-benzoil)-N'-(4-brómmetil-benzoil)-hidrazint 10 ml dimetilformamidban oldunk és 18 órán át 90 °C-on melegítjük. Vákuumdesztilláció után a maradékot körülbelül 20 ml etanolban vesszük 20 fel és 40 ml tömény vizes ammóniával elegyítjük. Keverés közben és visszafolyató hűtőt alkalmazva 1 órát melegítjük, ismét desztilláljuk és a maradékot 20 ml etanolban felvesszük. A vegyületet 50%-os metanolból átkristályosítva 23 3,0 g l-{4-[nebularinil-(6)-aminometil]-benzoü}-2--(4-klór-benzoil)-hidrazint kapunk, melynek olvadáspontja 240—244 °C; kitermelés az elméletinek 40%-a. Ezzel analóg módon kaphatjuk a következő 30 vegyületeket: a) l-{4-[Nebularinil-(6)-aminometil]-benzoil\-2-(4-métoxi-benzaü)-hidrazin 35 Olvadáspont 251—252 °C; kitermelés az elméletinek 38%-a, N-(4-metoxi-benzoil)-N'-(4-brómmetil-benzoil)-hidrazinból és triacetiladenozinból előállítva. 40 b) l-{4~[Nebularinil-(6)-aminomeül]-benzoil\-2-(4-hidroxietoxi-benzoil)-hidrazin Olvadáspont 240—242 °C; kitermelés az elméletinek 35%-a, N-(4-hidroxietoxi-benzoil)-N'-(4-45 -brómmetil-benzoil)-hidrazinból és triacetiladenozinból előállítva. 50 55 c) 1 -{4~[Nebularinil-(6)-aminometil]-3-klór-benzoü\-2-(4-hidroxietoxi-benzoil)-hidrazin Olvadáspont 156—160 °C; kitermelés az elméletinek 36%-a, N-(4-hidroxietoxi-benzoil)-N'-(4--brótametil-S'-klór-benzoi^-hidrazinből és triacetiladenozinból előállítva. d) l-{4-[Nebularinü-(6)-aminometil]-benzoil}-2-(2-metil-benzoil)-hidrazin Olvadáspont 165—170 °C; kitermelés az elmé-60 letinek 42%-a, N-(2-metil-benzoil)-N'-(4-brómmetil-benzoil)-hidrazinból és triacetiladenozinból előállítva. Az 1. példában kiindulási anyagként használt N-(4-klór-benzoil)-N'-(4-brómmetil-benzoil)-65 -hidrazint a következő módon állíthatjuk elő:
