163224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7[D-(alfa-amino-alfa-fenil-acetamido)]-3[S-(1,2,3-triazol-5-IL)-tiometil]- EFF-3-EM-4-karbonsav előállítására

163224 1. példa Nátrium-D-a-[(l-karbometoxipropén-2-ü)-aminoj-fenílacetát előállítása Irodalom: Dane, Oreis, Konrád és Dockner. Angew. Chem. Intern. Ed. Engl., 1, 658 (1962) Dane és Dockner Angew. Chem., 76, 342 (1964) Spencer, Flynn, Roeske, Sin és Chauvette, J. Med. Chem., 9, 746—750 (1965) és a 3 496 171 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás (Lilly). 40 g (1 mól) nátriumhidroxid 40 ml vízzel készült oldata és 1 liter benzol elegyéhez keverés közben 151,6 g (1 mól) D-(—)-fenilglicint adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 56P hőmérsékleten állni hagyjuk, majd erőteljes keverés közben 116 g (1 mól) metil-acetecetésztert adunk hozzá. Ezután az elegyet keverjük és visszafolyató hűtő alatt addig melegítjük, míg a vízcsapdában több víz már nem gyűlik össze. Ezután 1 liter acetont adunk az elegyhez, majd ezt ledesztillálva zavaros termékhez jutunk. Ezt lehűtjük, és 30 percen át jégfürdőben keverjük. A terméket szűréssel elkülönítjük, bőséges mennyiségű acetonnal mossuk, és levegővel megszárítjuk. Az előállított 22 termék súlya 191 g, bomláspontja 252 °C, [a] D °C = +207° (1% H2

0). A kálium l,2,3-triazol-5-tiolát előállítása 10 15 20 25 30 A fenti tiol-vegyületet a VIII egyenletben bemutatott reakciósor szerint, irodalmi adatok alapján állítjuk elő [Goerdler és Gnad, Chem. 35 Ber. 99, 1618 (1966)]. Az 5-benzamido-l,2,3-tiadiazol előállítása 400 ml közönséges vízmentes éterben 50,6 g 40 (310 mmól) benzoilizotiocianátot oldunk, az oldatot 0° hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában tartjuk, majd erőteljes keverés közben cseppenként 453 ml 0,685 N (310 mmól) éteres diazometánt adunk hozzá. Az adagolás befejezése után 45 a reakcióelegyet 1 órán át, 0° hőmérsékleten kevertetjük, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. A keletkező nyerstermék súlya 28,3 g, olvadáspontja 232—257° hőmérséklet-intervallumban 50 van. Goerdler közleményében a nyerstermék 267° olvadáspontú. Az anyalúg csökkentett nyomáson történő ledesztillálása után újabb 2,1 g termékhez jutunk, így a teljes termelés 40%-os. 55 Az l,2,3~triazol-5-tiol előállítása A fenti benzamido-vegyület (8,2 g, 40 mmól) 2 N nátriumhidroxiddal (80 ml, 160 mmól) készült oldatát 24 órán át, nitrogénatmoszférában, 60 visszacsepegő hűtő alatt melegítjük. Ezután az oldat hőmérsékletét jeges fürdőben 0 °C-ra hűtjük, és tömény sósavat (26 ml) adunk hozzá, mialatt folyamatosan nitrogénáramot vezetünk át az oldaton. A keletkezett benzoesavat szűréssel 6S elkülönítjük. A szűrletet nátriumkloriddal telítjük és a további, kicsapódott benzoesavat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet rögtön ezután etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó viszkózus terméket csökkentett nyomáson azonnal (0,001 mm) desztilláljuk (70—75°), amikor olajos termékhez (2,84 g, 70%) jutunk, amely megszilárdul (olvadáspont 52—59°). Goerder szerint a termék olvadáspontja 60°. A kálium-l,2,3-triazol-5-tiolát előállítása Az előző leírás szerint előállított tiol-vegyület (2,84 g, 28,1 mmól) abszolút etanollal (28 ml) készült oldatához 1,98 N alkoholos káliumhidroxidoldatot (14,5 ml) adunk. A reakcióelegyet ezután vízmentes éterrel addig hígítjuk, míg a só kikristályosodása befejeződik. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így nyert só (3,65 g, 93%) olvadáspontja 225°, ezen a hőmérsékleten az anyag bomlik. A 7-amino-3-[S-(l,2,3-triazol-5-ü)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav előállítása [(V) képletű vegyület] Keverés közben 10 g (0,075 mól) 5-merkapto-1,2,3-triazol-káliumsót adunk 350 ml 0,1 M foszfát-puff érhez (pH 6,4), amibe előzőleg 19 g (0,07 mól) tisztított 7-amino-cefalosporánsavat és 5,8 g (0,07 mól) nátriumhidrogénkarbonátot mértünk be. A reakcióelegyet 55° hőmérsékleten 3,5 órán át nitrogénatmoszférában kevertetjük. Az oldat hőmérsékletét ezután 22°-ra hűtjük, és a pH-ját 40%-os foszforsavval 5,5-re állítjuk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, 50 ml hideg vízzel mossuk és levegővel szárítjuk. A kapott 7-amino-3- [S-(l ,2,3-triazol-5-il)-tiometil] -cef-3--em-4-karbonsav súlya 8 g, bomláspontja 230°. Az infravörös abszorpciós spektrum-analízis kimutatja a /?-lakton-gyűrű felbomlását, de ezt a következő lépés során felhasználjuk. Analízis CioHjiNsOÄ-re vonatkoztatva. Számított: C=38,39%; N=3,54%; Mért: C=3i8,36i%; H=3,78%. A 7-(D-a-amino-a-fenüacetamido)-3-[S-(l,2,3-triazol-5-ü)-tiometü]-cef-3-em-4--karbonsav előállítása [(IV) képletű vegyület] Keverés közben 2 csepp N,N-dimetilbenzilamint adunk 50 ml acetonitrilben szuszpendáll 5,42 g (0,02 mól) nátrium D-a-[l-(karbometoxipropén-2-il)-amino]-fenilacetáthoz, majd hűtés és keverés közben (—10°) 2,14 g (0,02 mól) etilklórformiátot adagolunk. A reakcióelegyet 2C percen át —10° hőmérsékleten tartjuk, majd erőteljes kevertetés közben, egyszerre, 0° hőmérsékletűre előhűtött oldatot adunk hozzá, amelyei 6,26 g (0,02 mól) 7-amino-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-cei-3-em-4-karbonsav, 2,8 ml (0,02 mól' trietilamin, 40 ml acetonitril és 40 ml víz ele-