163224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7[D-(alfa-amino-alfa-fenil-acetamido)]-3[S-(1,2,3-triazol-5-IL)-tiometil]- EFF-3-EM-4-karbonsav előállítására
163224 azoknak a csoportoknak bármelyikét jelenti, amelyeket a 2-fenilglicinből kiinduló sokféle a-aminobenzilpeniciirin-szintéziskor használnak. Különösen előnyös védőcsoport egy proton, mint pl. a VII képletű vegyület, vagy egy, pl. az 1 123 333 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt ß-aiketon, mint a metil-acetecetészter, amely esetben az V képletű vegyülettel történő reagáltatás előtt a védett aminogyököt tartalmazó savat vegyes anhidriddé alakítjuk (pí. etilklórformiáttal), amikor savas hasítás után megkapjuk a IV képletű vegyületet. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási változata szerint az V képletű vegyülettel történő reakció után a sav oldalláncának szabad aminogyökét védő csoportot lehasítjuk, és így megkapjuk a kívánt vegyületet. így pl. a t-butoxikarbonilcsoportot hangyasavas kezeléssel, a karbobenziloxicsoportot katalitikus hidrogénezéssel, a 2-hidroxi-l-naftilkarbonilcsoportot savas hidrolízissel és a triklóretoxikarbonilcsoportot cinkporral és jégecettel hasítjuk. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozik más funkcionálisan egyenértékű aminogyök-védőcsoportok használata is. így az V képletű vegyülettel reakcióba lépő savak szempontjából funkcionálisan egyenértékűnek számítanak a megfelelő savanhidridek, köztük a vegyes anhidridek, különösen az erős savakkal előállított vegyes anhidridek, mint pl. a karbonsavak alacsony szénatomszámú alifás monoészterei vagy alkil- és arilszulfonsavak, és végül olyan típusú savak, mint a difenilecetsav. Ezenkívül savként használhatunk savazidot vagy aktív észtert és tioésztert (pl. p-nitrofenollal, 2,4--dinitrofenollal, tiofenollal, tioecetsavval), vagy magát a szabad savat is reagáltathatjuk az V képletű vegyülettel, miután a savat először N,N'-dimetilkloroformirniniumkloriddal [1 008 170 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás; Novak és Weichet, Experientia XXI, 6, 360 (1965)] reagáltatjuk, vagy enzimekkel, N,N'-karbonildiimidazollal, N,N'-karbonilditriazollal (63/2684 számú Dél-afrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírás), karbodiimid reagenssel (előnyösen N,N'-diciklohexilkarbodiimiddel, vagy N-ciklohexil-N'-(2--morfolinoetil)-karbodiimiddel; Sheehan és Hess, J. Amer. Chem. Soc, 77, 1067 (1955)], alkililamin reagenssel [Buijle és Viehe, Angew. Chem., International Edition 3 582 (1964)], keténimin reagenssel [Stevens és Mond, J. Amer. Chem. Soc, 80, 4065 (1958)], vagy izoxazolium-só reagenssel [Woodward, Olafson és Mayer, J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 (1961)] kezeljük. A savkloridnaK megfelelő vegyület a megfelelő azolid is, azaz az adott sav amidja, amely vegyületben az amidocsoport nitrogénatomja legalább két nitrogénatomot tartalmazó kváziaromás öttagú gyűrű tagja, pl. imidazol, pirazol, triazol, benzimidazol, benzotriazol és ezek szubsztituált származékai. Például, egy azolid előállításának általános módszere szerint, szobahőmérsékleten, tetrahidrofurán, kloroform, dimetilformamid vagy más inert oldószerben N,N'-karbonildiimidazolt sztöchiometrikus arányban egy karbonsavval reagálta-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6G 65 tunk, amikor gyakorlatilag 100%-os termeléssel karbonsav-imidazolid keletkezik és széndioxid, továbbá egy mól imidazol szabadul fel. Ha dikarbonsavakat reagáltatunk, úgy diimidazolidok keletkeznek. A melléktermék, az imidazol, kiválik az oldatból, így eltávolítható, és az imidazolid elkülöníthető, de ez nem alapvető követelmény. Ezeknek a reakcióknak a kivitelezési módja a cefalosporin előállítása kapcsán és a keletkező cefalosporin elkülönítése a gyakorlatban jól ismert. Az ember baktériumok okozta fertőzéseinek kezelésekor a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet az antibiotikumok adagolásának hagyományos módszere szerint orálisan vagy parentálisan, 5—200 mg/kg/nap, előnyösen 5—20 mg/kg/nap mennyiségben többszöri adagolással, pl. 3—4-szer naponta adagoljuk. A hatóanyagot, pl. 125, 250 vagy 500 mg aktív részt és megfelelő, fiziológiailag elfogadható vivőanyagokat tartalmazó dózisokban adagoljuk. A megfelelő dózisokat oldószerben oldva, szuszpenzió vagy szilárd alakban, tablettázva vagy kapszulában forgalmazzuk. 500 ml acetonba pontosan 200 g 7-aminocefalosporánsavat (7-ACA) szuszpendálunk, és 240 g p-toluolszulfonsav 5O0 ml acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten, 5 percen át kevertetjük a reakcióelegyet, majd diatomaföldön („Super Cel") keresztül szűrjük, és a szűrési maradékot 150 ml acetonnal mossuk (az oldhatatlan termék súlya kb. 30 g). A szűrlethez 80 ml vizet adunk, amikor keverés és az edény falának üvegbottal történő dörzsölése közben kikristályosodik a p-toluolszulfonát-só. A szuszpenziót jeges vízfürdőben 30 percen át keverjük, majd hidegen szűrjük. A szűrési maradékot 2 x 200 ml hideg (0 °C-os) acetonnal mossuk, majd levegővel megszárítjuk; így 250 g só keletkezik. A keletkezett 7-ACA-paratoluolszulfonát-sót 2 liter metanolban kevertetjük, és az oldhatatlan anyagot ,,Super Cel" szűrési segédanyagon kiszűrjük. A szűrletet egy öt liter térfogatú lombikba öntjük, és 2 liter vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ját hűtés közben tömény ammóniumhidroxiddal 4-re állítjuk, és a keletkező szuszpenziót 0' °C hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 2 x 100 ml 0 °C hőmérsékletű vízzel, és ezt követően 3x1 liter szobahőmérsékletű acetonnal mossuk, majd levegőátszívatással megszárítjuk. A keletkezett 7-ACA súlya 145 g. Bejelentő cég: Glaxo, 1104 938 számú Nagybritanniai szabadalmi leírás (1968). A találmány szerinti eljárást a találmány oltalmi körét nem korlátozó példákkal ismertetjük. A hőmérsékletet °C-okban mérjük. A 7--amino-cefalosporánsavat 7-ACA, a metilizobutilketont MIBK jelzéssel rövidítjük. A „Skellysolve B" túlnyomórészt n-hexánt tartalmazó, 60—68 n C forráspontú petroléter frakció. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási változatai:
