163224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7[D-(alfa-amino-alfa-fenil-acetamido)]-3[S-(1,2,3-triazol-5-IL)-tiometil]- EFF-3-EM-4-karbonsav előállítására

3 szabadalmi leírások a gyűrűn szubsztituált cefaloglicinek előállítását közlik. Különböző 7-(a-amino-arilacetamido)-cefalosporinsavakat, amelyek a-aminocsoportjának egy hidrogénatomja helyén egy másik csoport- 5 hoz kötött karbinilgyök van, szintén előállítottak. A cefaloglicin és a cefalexin prekurzorok a legkorábban előállított vegyületek, amelyekben egyszerű peptid-védőcsoportot, mint a karbon- JQ benziloxicsoport használnak, mint ahogy a 3 364 212 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli, 675 298 (Farmdoc 212 206) számú belga, 67/1 260 (Farmdoc 28 654) számú Dél-afrikai Köztársaság-beli és a 696 026 (Farmdoc 29 494) számú lg belga szabadalmi leírásban tették közzé. Különböző cefalosporinokat, a cefaloglicin kivételével, de beleértve a cef alosporin C-t is, nukleofil, aromás merkaptánokkal reagáltatva az I általános képletben bemutatott szerkezetű ve- 2() gyületeket kapjuk. A 3 278531 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint Ar fenil-, bizonyos szubsztituált fenil- vagy aromás, heterociklikus gyűrűs csoportokat jelent. Hasonló nukleofil-vegyületeket, pl. 2-merkapto- 25 pirimidinek leírását találjuk meg a 3 261 832 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, az 1 101 422 számú Nagy-britanniai, a 3 479 350 és a 3 502 665 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban (mindegyik Glaxo) is. Az előb- 30 biekkel megegyező értelmezésű az 1 109 525 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás (Ciba). Hasonló típusú további nukleofil-vegyületek felfedezéséről számol be Fujisawa a 714 518 számú (Farmdoc 35 307; 68/06129 számú holland és 35 2 695/68 számú Dél-afrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírás) belga, a 818 501 (Farmdoc 38 845) számú kanadai, az 1 '187 323 számú (Farmdoc 31936; 67/14 888 számú holland szabadalmi leírás) Nagy-britanniai és a 3 530 123 és 3 516 997 40 számú (Farmdoc 34 32®; 68/05179 számú holland szabadalmi leírás) Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban, amelyek a 7^aminogyökhöz kötött tetrazolilacetil oldallánccal és 3-helyzetű 5-metil-tiadiazoliltiometilcsoporttal ren- 45 delkező cefazolin előállítását írják le. A fenti szabadalmi leírások szerinti eljárásokat részletesen közzétették a tudományos irodalomban is, pl. Antimicrobial Agents and Chemotherapy — 1969, American Society for Microbiology, 50 Bethesda, Maryland, 236^-243 és J. Antibiotics (Japan) 23(3), 131—148 (1970). A különböző cefalosporinok a II általános képleten bemutatott szerkezetűek, ahol az acilgyök különböző oldalláncokat jelent, a fenti sza- 55 badalmi leírások közül néhányban és a 734 532 (Farmdoc 41619) és 734 533 (Farmdoc 41620) számú belga szabadalmi leírásokban (Glaxo) pl. a-amino-fenilacetilcsoportot. A cefalosporinok a III általános képleten bemutatott szerkezetű vegyületek, ahol X a fenti szabadalmi leírások közül néhányban és a 2 239 515, 3 239 516, 3 243 435, 3 258 461, 3 431 259 és 3 446 803 számú Amerikai Egyesült Államok- 65 4 S li béli szabadalmi leírások szerint —S—C—• és O II S—C— csoportokat jelent. Hasonló témájú tudományos közlemények: J. Med. Chem. 8, 174—ISI (1965) és J. Chem. Soc. (London) 1595—1605 (1965), 5015—5031 (1965) és 1959^-1963 (1967). Legújabban, a 3 563 983 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és a 70/05 519 (Farmdoc 80 188 R) számú holland szabadalmi leírásban a cefalosporin 3-acetoxicsoportjának különböző heterociklikus tiolokkal történő helyettesítéséről számolnak be, amely vegyületekben az oldallánc pl. 7-a-amino-fenilacetamidocsoport és a jellemző heterociklikus tiol 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiol-és l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-tiol. A találmány tárgya eljárás a IV képletű 7-[D-(a-amino-a-fenil-acetamido)]-3-[S-(l,2,3-tiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav és annak nem toxikus, gyógyászatilag hatékony sóinak előállítására, ahol az oldallánc D-konfigurációjú. A vegyület elsősorban mint zwitterion létezik. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási változata szerint sókat állíthatunk elő: nem toxikus fémekkel, mint nátrium, kálium, kalcium, alumínium, ammóniával, szubsztituált ammóniumgyökkel, pl. nem toxikus aminokkal, pl. trialkilaminokkal, mint a trietilamin, prokainnal, dibenzilaminnal, N-benzil-/?-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, N,N'-dibenziletiléndiaminnal, dehidrodietilaminnal, N,N'-bisz-dehidroetiléndiaminnal, n-(alacsonyszénatomszámú)-alkilpiperidinnel (pl. az N-etilpiperidin) és más, a benzilpenicillin sóinak előállítására használt aminokkal képzett karbonsavas sókat, továbbá a nem toxikus savak addíciós sóit (azaz az aminsókat), mint a szervetlen savakkal (sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, kénessav, foszforsav) és szerves savakkal (maleinsav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, benzoesav, borkősav, fumársav, almasav, mandulasav, aszkorbinsav stb.) képzett addíciós sókat. Ügy találtuk, hogy a IV képletű vegyület, ahol az oldallánc D konfigurációjú, és annak nem toxikus gyógyászatilag hatékony sói előállíthatók, ha az V képletű vegyületet, annak sóját, vagy könnyen hidrolizált észterét — ide értve a 3 284 451 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban megadott észtereket és a 3,249 622 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti, a 7-aminopenicillánsav kapcsán használt szililészterek bármelyikét és az 1 073 530 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti eljárásban használt észtereket is — előnyösen savval vagy azzal funkcionálisan egyenértékű, primer aminogyököt acilező vegyülettel reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a védőcsoportot eltávolítva megkapjuk a kívánt terméket. Előnyös sav a VI általános képletben bemutatott szerkezetű vegyület, ahol B olyan védőcsoportot jelent, amelyeket peptidszintéziskor alkalmaznak, vagy