163221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminocefalosporánsav előállítására
16S221 állítunk elő, amelyhez felhasználhatók pl. a fenti eljárás szerint előállított III általános képletű vegyületek anélkül, hogy szükségessé válna előzetes tisztítás vagy cefalosporin C-vé való átalakítás. Ez a célkitűzés olyan 7-amino-cefalosporánsav előállítására vonatkozó eljárással valósítható meg, mely a következő műveletek sorozatából áll: (A) egy Illa általános képletű vegyületet, melyben B —OR vagy —NHR csoport, M hidrogénatom, fém- vagy aminkation és R (rövidszénláncú)-alkilgyök, előnyösen etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-gyök, vagy -(CH2 ) n -(1) általános képletű aralkil-gyök, melyben n értéke 1, ha B —OR csoport, és 0 vagy 1, ha B —NHR csoport, és R2 és R 3 egyformán hidrogénatom, legalább kétszeres mólarányban hozzáadott dimetildiklórszilánnal vízmentes körülmények között savkötő tercier amin, pl. trietilamin, dimetilanilin, kinolin, lutidin vagy piridin jelenlétében, iners oldószeres, pl. metilkloridos, diklóretános, kloroformos, tetraklóretános, nitrometános vagy dietiléteres közegben elegyítünk és így a Illa általános képletű vegyület megfelelő szilil-di-észterét képezzük; (B) az így kapott szilil-di-észtert halogénezőszerrel, pl. foszforpentakloriddal, foszforpentabromiddal, foszfortrikloriddal, foszfortribromiddal, oxalilkloriddal, p-toluolszulfonilhalogeniddel, foszforoxikloriddal, foszgénnel vagy hasonló szerekkel 2 vagy több mól, előnyösen kb. két mól halogénezőszer per mól szililészter arányban keverjük vízmentes körülmények között, szerves oldószerben, pl. metilénkloridban, diklóretánban, kloroformban, tetraklóretánban, nitrometánban, dietiléterben vagy hasonló oldószerekben, savkötő tercier amin, pl. trietilamin, dimetilanilin, kinolin, lutidin, piridin vagy más hasonló anyagok jelenlétében 0 °C alatti hőmérsékleten, előnyösen —40 és —60 °C közötti tartományban és így a megfelelő iminohalogenid oldatát állítjuk elő: (C) az említett iminohalogenid-oldatot alkohollal, pl. 1—12 szénatomos alifás alkohollal, vagy 1—7 szénatomos alkilrészt tartalmazó fenil-alifás alkohollal keverjük 0 °C alatti, előnyösen —40 és —70 °C közötti hőmérséklet-tartományban, és így a megfelelő iminoéter-oldatot állítjuk elő; és (D) a kapott iminoéter-oldatot savas körülmények között vízzel vagy alkohollal, főleg alifás alkohollal vagy a kettő elegyével keverjük, és így állítjuk elő a 7-amino-cefalosporánsavat. A találmány szerinti eljárás nem várt módon magas termelési eredményeket ad, laboratóriumi és ipari mértékben egyaránt. A kitermelések, melyek kb. 50—70% nagyságrendűek lehetnek, annak tulajdoníthatók, hogy a III általános képletű vegyületek karboxilcsoportjaikon szililészterként szubsztituáltak. A szililészterek termékveszteség nélkül állíthatók elő, és hidrolizálhatók savvá, főleg akkor, ha az iminoéter keletkezése —20 °C alatti, előnyösen —40 és —70 °C közötti hőmérsékleten megy végbe. Ezenkívül az előző szabadalmi leírások szerinti észterekkel 5 szemben a szililészterek használata egyszerűsíti az eljárást, mivel a szililészter hidrolízise az iminocsoport kettős kötésének hasításával egyidőben játszódik le, és szükségtelenné teszi az eddigi eljárások során alkalmazott különálló 4-10 -karboxilészter hasítási műveletet. A szililészter képzése úgy hajtható végre, hogy a szililvegyületet vízmentes körülmények között, szerves oldószeres közegben, valamilyen savkötő tercier amin jelenlétében III általános 15 képletű vegyülettel vagy annak valamilyen sójával reagáltatunk. Alkalmas iners oldószer többek között a metilénklorid, diklórmetán, kloroform, tetraklóretán, nitrometán, benzol vagy a dietiléter. 20 A III általános képletű vegyület felhasználható sói többek között az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, pl. a kálium-, nátrium-, kalcium-, alumínium- stb. sók. Ugyancsak alkalmazhatók az ammónium- és aminsók, előnyösen a tercier 25 aminokkal, pl. trietilaminnal, dibenzilaminnal, trimetilaminnal, N-metilmorfolinnal, piridinnel, N~benzil-/?-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, N,N'-dibenziletiléndiaminnal, dehidroabietilaminnal és N-(rövidszénláncú)-alkilpiperidinekkel, pl. N-30 -etil-piperidinnel alkotott sók. Előnyösek a tercier aminokkal alkotott sók. Alkalmas savkötő tercier amin többek között a trietilamin, dimetilanilin, kinolin, lutidin és piridin. A használt savkötő amin mennyisége elő-35 nyösen a halogénezőszernek és a haloszilán-vegyületnek III általános képletű vegyülettel történő reagálása során keletkezett savval egyenértékű mennyiségtől annak 75%i-áig terjed. Az iminovegyület előnyösen iminoklorid vagy 40 -bromid, melyet úgy állíthatunk elő, hogy a III általános képletű vegyület szililészterét valamilyen halogénezőszerrel, pl. foszforpentakloriddal, foszforpentabromiddal, foszfortrikloriddal, foszfortribromiddal, oxalilkloriddal, p-toluolszul-45 fonsavhalogeniddel, foszforoxikloriddal vagy foszgénnel reagáltatjuk vízmentes körülmények között, savkötő szerek jelenlétében, előnyösen 0 °C alatti, pl. —40 és —60 °C közötti hőmérsékleten. 50 A találmány szerinti eljárás során a magas termelések szempontjából fontos művelet az, amikor a vízmentes körülmények között —20 és —70 °C, előnyösen —40 és —70 °C közötti hőmérsékleten az kninohalogenidet egy primer 55 vagy szekunder alkohollal reagáltatva iminoétert állítunk elő. —40 °C-nál magasabb hőmérsékleti értékek jelentősen csökkentik a termelést. Az iminohalogenidekből iminoéterré történő átalakítás során alkalmazható alkoholok R10 OH 60 képletű primer vagy szekunder alkoholok, melyekben R10 (A) 1—12, előnyösen 1—3 szénatomot tartalmazó alkilgyök, ilyen alkohol pl. a metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, amilalkohol vagy dekanol; (B) 1—7 alkil szén-65 atomot tartalmazó fenilalkil-gyök, ilyen alkohol
