163186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanoil propándiol- (1,3)-foszforsav-monokolinészterek előállítására
163186 A találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg nagyon hasonló, de hosszabb szénláncú acilcsoportokat tartalmazó propándiol-(l,3)-foszforsav-kolinészterek szerepével a szervezetben, enzimes lebontásukkal, illetve előállításukkal foglalkoznak H. van den Bosch és munkatársai [Biochim. Biophys, Acta 164, 215—225 (1968), Chem. Abstr. 70, 345801 és V. I. Kozsukov és munkatársai [Izv. Akad. Nauk SZSZSZR, Szer. Him. 1969(7) 1559—1562, Chem. Abstr. 71, 112363t]. A Chem. Phys, Lipids-ben [3, 221—233 (1969), Chem. Abstr. 72, 40645g] F. C. Reman és munkatársai közlik, hogy a lizolecitinek a vörös vértestekre káros hemolitikus hatást gyakorolnak, és ez nagymértékben függ az acillánc hosszától, legerősebb 16—18 szénatomos acillánc esetében. Mindeddig nem ismerték azonban a találmány szerint előállítható rövidebb szénláncú analóg vegyületeket, és egyáltalán nem ismerték fel az ilyen vegyületek farmakológiai alkalmazhatóságának az előző bekezdésben kifejtett lehetőségeit. A következő példa szemlélteti a találmányt annak korlátozása nélkül. Példa Kaprinoil-propándial-(l,3)-foszforsav-monokolinészter a) Propándiol-(1,3)-kaprinsav észter 66 mmól propándiol-(l,3), 5 ml piridin és 5 ml kloroform keverékéhez keverés közben hozzácsepegtetjük 0 °C-on 18 mmól kaprinoilkloridnak 20 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát. 30 perc múlva a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hoszszat keverjük! A reakciókeveréket 40—50 °C-os fürdőben vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot 800 ml jéggel hűtött 0,2 n kénsavba öntjük. A fehér csapadékot szűrőn elválasztjuk, vízzel mossuk, és vákuumban kovasavgélen megszárítjuk. Petroléterből (fp. 40—60 °C) átkristályosítva a főképp a propándiol monoészteréből álló nyersterméket kapjuk. Ezt kovasavgélen kromatografálva és petroléterből átkristályosítva megkapjuk a tiszta propándiol-(l,3)-kaprinsavésztert. b) Kaprinoü-propándiol-(l,3)-foszforsav-monokolinészter 15 ml vízmentes kloroformhoz 0 °C-on hozzáadunk 45 mmól vízmentes trietilamint és 18,5 mmól /^brómetilfoszforsavdikloridot. Ezután keverés és jéggel való hűtés közben hozzácsepegtetjük 6,5 mmól propándiol-(l,3)-monokaprinsavészterne'k 15 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát. A reakciókeveréket 6 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 12 óra hosszat 40 "C-on tartjük. Ezután a sötét színű oldatot 0 °C-ra hűtjük, és a foszforsavklorid hidrolizálására hozzáadunk 15 ml 0,1 n káliumklorid-oldatot. Egy órai keverés és 25 ml metanol hozzáadása után tömény sósavval beállítjuk 3 pH-ra, és összerázzuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban foszforpentoxidon megszárítjuk. 5 A foszforilezett terméket 50 ml butanolban 10 ml trimetilaminnal 12 óra hosszat 55 °C-on melegítjük, majd 0 °C-ra hűtjük, a kivált kristályos csapadékot szűrőn elválasztjuk, és acetonnal, vízzel, majd ismét acetonnal mossuk. 10 Teljes megtisztítására 90%-os metanolban 1 g ezüstacetáttal 30 percig keverjük, majd kovasavgélen kromatografáljuk, és butanolból átkristályosítjuk, így kaprinoil-propándiol-(l,3)-foszforsav-monokolinésztert kapunk a propándiol-1!* -(l,3)-monozsírsavészterre vonatkoztatva 50%-os hozammal. Rr értéke 65:30:4 arányú kloroform-metanol-víz elegyben 0,10. Összetétel (a CiaH^NCbP képlet alapján számított molekulasúlya 413,6): 20 számított: C=52,2%; H=9,74%; N=3,38%; P=7,48%; talált: C=51,l%; H=9,85%; N=3,35%; P=7,40%. A találmány szerint készült I általános képletű vegyületek szokásos módon alkalmazhatók. Különösen előnyös az intraperitoneális injekció. Az adag széles határok között változhat. Az immunitás elnyomásának kívánt mértékétől füg-3Q gően 0,01 és 5 mg/kg közötti adagok alkalmazhatók. A következő példákban néhány gyógyszerkészítményt ismertetünk. 35 í. példa Drazsék 100 mg kaprinoü-propándiol-(l,3)-foszforilkolin-monohidrát-tartalommal 25 40 Egy drazsémag tartalma: hatóanyag 100,0 mg szekunder kalciumfoszfát, vízmentes 73,0 mg kukoricakeményítő 55,0 mg polivinilpirrolidon 5,0 mg 45 karboximetilcellulóz 5,0 mg magnéziumsztearát 2,0 mg 240,0 mg Előállítás: 50 A hatóanyagot a kalciumfoszfáttal és a kukoricakeményítővel összekeverjük, és a keveréket megnedvesítjük a polivinilpirrolidon 10%-os alkoholos oldatával, átdörzsöljük egy 1,5 mm lyukbőségű szitán, és 45 °C-on megszárítjuk. A szá-55 raz granulátumot ismét átbocsátjuk ugyanazon a szitán, és összekeverjük a karboximetilcellulózzal és a magnéziumsztearáttal. A két keverékből drazsémagokat sajtolunk. Magsúly: 240 mg, bé-60 lyeg: 9 mm átmérőjű. Az így előállított magokat ismert eljárással ellátjuk lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal. A kész drazsékat méhviasszal polí-65 rozzuk. Drazsésúly: 450 mg.
