163175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

163175 9 10 Ugyancsak a 8., 7. és 8. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulóvegyületek egyenértékű mennyiségeinek alkalmazásával az alábbi hasonló vegyületeket is: l-metil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-<benzodiazepin, op.: 91—92,5 °C, hozam: 80,0%. l-ciklopropilmetil-5-(o-klórfenil)-7-klór-2,3--dihidro-lH-l,4-benzodiazepin, op.: 88—89 °C, hozam: 77,3%. 11. példa 0,7 g apróra vágott lítium és 20 ml vízmentes éter elegyéhez nitrogén-légkörben hozzácsepegtetjük 8 g brómbenzol 20 ml éterrel készített oldatát. Az így kapott oldatot azután 15 °C hőmérsékleten, nitrogén-légkörben hozácsepegtetjük 9 g 5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A hozzáadás befejezése vitán az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd lehűtjük 10 °C-ra. Ehhez az elegyhez azután hozzácsepegtetjük 6,7 g /5-dietilamino-etilklorid 10 ml éterrel készített oldatát; a hozzácsepegtetést olyan ütemjben végezzük, hogy az 5 perc alatt fejeződjék be. Az elegyet azután 4 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml benzolban oldjuk, a benzolos oldatot előbb 200 ml vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, azután 200—200 ml n sósavoldattal kétszer extraháljuk. A vizes sósavas kivonatokat egyesítjük, vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük és benzollal extraháljuk. A benzolos réteget elkülönítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott bepárlási maradékot hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott 8,8 g 1--(A-dietilamino-etil)-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin olajszerű termék. A kapott szabad bázist éterben oldjuk és az éteres oldatba hidrogénklorid-gázt vezetünk. A fenti bázis dihidrokloridja kristályos alakban kiválik a reakcióelegyből. A kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon sárga kristályos termék alakjában kapjuk az 1--(/?-dietilamino-etil)-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin-dihidrokIoridot, amely 234 —236 °C-on olvad. 12. példa 9 g 5-fenü-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint 90 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz nitrogén-légköriben hozzäcsepegtetjük a 11. példában leírttal azonos módon elkészített éteres fenil-lítium-oldatot. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 16 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 12,5 g N-(2--brómetil)-ftálimid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot benzolban oldjuk, a benzolos. oldatot 5 vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, azután n sósavoldattal extraháljuk. A sósavas kivonatot elválasztjuk, vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd benzollal extraháljuk. Az elkülönített benzolos kivonatot víz-W zel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd a benzolt elpárologtatjuk. 16 g olajszerű maradékot kapunk, ezt 100 ml forró ciklohexánból kristályosítjuk. Ily módon 13,5 g l-(2'-ftálimid-etil)-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-•*•• -benzodiazepint kapunk; ezt ciklohexán és izopropilalkohol 2:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott termék 175—176 °C-on olvad. 30 55 13. példa 0,7 g lítiumból és 8 g brombenzolbol éterben fenil-lítium-oldatot készítünk és ezt 10—15 °C ,_ hőmérsékleten nitrogén-légkörben hozzácsepegtetjük 8 g 5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A hozzáadás befejezése után az elegyet 10 °C hőmérsékleten 30 percig kever-3Q jük, majd 7 g metiljodidot csepegtetünk hozzá és 20—23 °C hőmérsékleten további 6 óra hoszrszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos ré-35 teget vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk; ily módon 7,6 g ljmetil-5-fenil-7-klór-l,3-di-40 hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 131—133 °C-on olvad. Hozam: 72,5%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulóanyagok egyenértékű mennyiségeiből az alább felsorolt 45 hasonló vegyületeket is: 1 -ciklopropilmetil-5-fenil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 143—145 °C; hozam: 67,3%. l-ciklopropilmetil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-50 -dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 86— ,88°C; hozam: 70,7%. l-(^-dietilamino-etil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 82— 83 °C; hozam: 50,3%. l-(/?Hmetoxi-etil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 108—109 °C; hozam: 62,i 70-60 65 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 5-fenil-l,3--dihidro-2H-l ,4-^benzodiazepin-származékok — ahol