163175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

163175 ormetil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, op.: 115—118 °C. Hozam: 49,8%. 6. példa 8 g brómbenzol 20 ml vízmentes éterrel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,7 g lítium és 20 ml vízmentes éter elegyéhez. Ezt a hozzácsepegtetést nitrogén-légkörben végezzük, majd a hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Az így kapott elegyet azután 15 °C hőmérsékleten, nitrogén-légkörben hozzáadjuk 9 g 5-fenil-74dór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 10 °C-ra hűtjük le és hozzácsepegtetjük 7 g metiljodid 20 ml éterrel készített oldatát. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 2— 3%-os vizes nátriumklorid-oldatot és 300 ml benzolt adunk, az elegyet keverjük, majd a benzolos fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, azután 150—150 ml n sósavoldattal kétszer extraháljuk. A sósavas kivonatokat egyesítjük, vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük és 150—150 ml benzollal háromszor extraháljuk. Az egyesített benzolos fázist vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. A benzolos oldatot ezután 9 g 100—200 szitafinomságú szilikagél 1 cm vastag rétegén keresztülszűrjük, és a szilikagél réteget 200 ml etilacetáttal utánamossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel, és ezt az egyesített oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékként kapott 9,1 g csaknem teljesen tiszta l-metil-5-fenil-7--klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 7,7 g tiszta kristályos l-metil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepint kapunk, amely 96—97 °C-on olvad. 7. példa 0,7 g apróra vágott lítium-drót és 20 ml vízmentes éter elegyéhez nitrogén-légkörben, 20— 30 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 8 g brómbenzol 20 ml vízmentes éterrel készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd ezt a reakcióelegyet nitrogén-légkörben hozzácsepegtetjük 9 g 5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-1,4-foenzodiazepin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és 15 °C hőmérsékleten tartott oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 10 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 7 g metiljodid 20 ml éterrel készített oldatát. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml benzolban oldjuk, az oldatot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vizes sósavoldattal extraháljuk. A sósavas oldatot elkülönítjük, vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd benzollal extraháljuk. Az elkülönített benzolos 5 oldatot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként 9,4 g halványsárga olajszerű terméket kapunk. Ezt az olajszerű maradékot n-hexánból kristályosítjuk; ily módon 7,9 g 1-10 -metil-5-f enil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l ,4-benzodiazepint kapunk, amely 95—97 °C-on olvad. A kristályosítás szűrletéből további betöményítés útján 0,5 g további terméket kapunk második kristály-generációként. 13 8. példa 21 g éteres-benzolos 16,6%-os fenil-lítium-oldat és 20 ml toluol elegyét cseppenként hozzá-20 adjuk 10 g 5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin 120 ml toluol és 10 ml tetrahidrofurán elegyével készített szuszpenziójához, e szuszpenziót a hozzáadás folyamán 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. 30 perces to-25 vábbi keverés után az elegyhez 5 °C alatti hőmérsékleten 8,3 g metiljodid 10 ml toluollal készített oldatát adjuk és az elegyet további 3 óra hosszat keverjük 5—10 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 100 ml jeges vízzel hígít-30 juk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd 5%-os kénsavval extraháljuk. Az elkülönített kénsavas fázist 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos kivonatot elkülönítjük, vízzel, majd vizes 5%-os nátriumhidrogénszulfit-oldattal, végül vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot m-hexánból kristályosítjuk. Ily módon 8,5 g l-metil-5-f enil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint (az elméleti hozam 80,5%-a) kapunk, amely 102—103 °C-on olvad. 45 9. példa A 6., 7. és 8. példában leírt módon dolgozunk, de metiljodid helyett ciklopropilmetil-jodidot alkalmazunk; ily módon l-ciklopropilmetil-5-fenil-50 -7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, amely izopropiléterből történő átkristályosítás után 78—80 °C-on olvad. Hozam: 76,5%.. 40 55 10. példa A 6., 7. és 8. példában leírt módon dolgozunk, kiindulóanyagként azonban az ott említett 5--fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-'benzodiazepin helyett egyenértékű mennyiségű 5-(o-klórfenil)-60 -7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4^benzodiazepint alkalmazunk. Ily módon l^metil-5-(o-klórfenil)-7--klór-2,3-dihidro-lH-l,44>enzodiazepint kapunk, amely izopropiléterből történő átkristályosítás 65 után 93—94,5 °C-on olvad. Hozam: 78,7%.