163174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-amino-2-sztiril-kinazolinok előállítására

163174 tyáknál, perorálisan napi 5—50 mg/kg, előnyösen 5—25 mg/kg mennyiségben egy vagy 2—4 megosztott adagban beadva. A hatóanyag különféle készítmények, például tabletták, kapszulák, oldat vagy szuszpenzió alakjában használható. Ezek az I általános képletű vegyületekből vagy ilyen vegyületek keverékéből, vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikból adagonként 300 mg-ig terjedő mennyiséget tartalmaznak. A hatóanyagok a szokásos módon összekeverhetők fiziológiailag elviselhető hordozókkal, töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, tartósítókkal, stabilizálókkal, ízanyagokkal stb. az általános gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelően. Helyi kezelésre alkalmas, 0,01—3 s% hatóanyagot tartalmazó készítmények, bedörzsölőszerek, kenőcsök vagy krémek ugyancsak készíthetők. A találmány szerinti vegyületek előállítására IV általános képletű 2-sztiril-4-kinazolinonokat egy tercier amin, például dimetilanilin jelenlétében, szerves oldószerben, például benzolban vagy dimetilformamidban, előnyösen magasabb hőmérsékleten foszforoxidkloriddal vagy hasonló halogénezőszerrel reagáltatunk, amikor is V általános képletű új közbülső terméket kapunk — ebben a képletben Hal halogénatomot jelent, Rt és R4 a fenti jelentésűek. Ezeket az V általános képletű vegyületeket azután szénhidrogén oldószerben, például benzolban, toluolban vagy éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban stb., előnyösen magas hőmérsékleten HN _R-2 R3 VI általános képletű aminokkal reagáltatjuk, és így az I általános képletű vegyületekhez jutunk. A savaddíciós sók a már leírt módon készíthetők. A IV általános képletű 2-sztiril-4-kinazolinonok előállítására VII általános képletű kinazolinonokat egy fémhalogenid, például cinkklorid (ez az előnyös) vagy alumíniumklorid jelenlétében 180—200 °C-on egy VIII általános képletű szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzaldehiddel reagáltatunk. Egy másik módszer szerint egy IX általános képletű amidot vízmentes oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban stb., savmegkötő szer, például piridin, trietilamin stb. jelenlétében X általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, és így egy XI általános képletű vegyületet kapunk. Ezt víz eliminálására és,így a IV általános képletű vegyületek előállítására erős bázissal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal reagáltatjuk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás előnyös gyakorlati megvalósításait. A vegyületcsoport más tagjai analóg módon állíthatók elő, ha a kiindulóanyag helyett a megfelelően szubsztituált vegyületet •használjuk. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban aduník meg. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Az 1—9. példák az V általános képletű új közbülső termékek előállítását ismertetik. 1. példa 28,3 g 6-klór-2-,sztiril-4(3H)-kinazolinon, 48,46 g (0,4 mól) dimetilanilin, 21,46 g (0,14 mól) foszforoxiklorid és 350 ml benzol keverékét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot forrón szűrjülk, majd szobahőmérsékletre lehűtve vízzel rázzuk. A benzolos réteget elválasztjuk, kalciumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. A hozam 24,5 g 144—145° olvadáspontú 4,6-diklór-2-íSztiril-kinazolin. Ez a vegyület benzolból átkristályosítható, azonban így is elég tiszta további átalakításra. A következő szubsztituenseiket tartalmazó további V általános képletű 4-klór-2^sztiril-kinazolinok állíthatók elő a fenti eljárással a megfelelően szubsztituált 2-sztiril-4(3H)-kinazolinonokból: Példa Rj_ R4 Hal Olvadáspont 2. H H Cl 91— 93° 3. 7-C1 H Cl 169—170° 4. 7-OCH:t H Cl 129—132° 5. 6-NO2 H Cl 209—211° 6. H 4-C1 Cl 175—178° 7. 6-OCH3 H Cl 143—145° 8. 6-OCH3 4-C1 Cl 169—170° 9. 7-C1 4-C1 Cl 199—200° A következő példák az I általános képletű új vegyületek előállítását mutatják be. 10. példa 8,4 g (0,028 mól) 4,7-diklór-2-sztiril-4rinazolint és 9,6 g 5-dietilamino-2-pentilamint 15 órán át visszafolyatás közben 90 ml benzollal forralunk. A reakciókeveréket lehűtjük, és a kivált 5-dietilamino-5-pentilamin-Jhidroklorid-kristályokat szívatással elválasztjuk. A szüredéket bepároljuk, és a maradékhoz 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A szerves fázist éterben oldjuk, az éteres oldatot kalciumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. így 9,25 g 120— 122° olvadáspontú 7-klór-4-j[4-(dietilamino)-l-metilbutil] -amino}-2-«ztiril-kinazolint kapunk. A terméket n-heptánböl áUkristályosítjuk. Az így kapott termékből 6,6 g-ot 50 ml izopropanolban oldunk, és az oldatot alkoholos hidrogénklorid hozzáadásával beállítjuk 2—3 pH-ra. Szívatással elválasztva 7,8 g 7-klór-4-([4-(dietilamino)-l-metilbutil]-amino}-2-sztiril-kinazolin-dihidrokloridot kapunk 258—261° olvadásponttal (bomlik). A 10. példában leírttal analóg módon az 1. táblázatban megadott további I általános kép-