163172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a sertés szekretin-D-hisztidinanalógjának előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI L EIR A S A bejelentés napja: 1970. III. 27. (SU—517) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1969. III. 27. (811 259) Közzététel napja: 1973. I. 28. Megjelent: 1975. V. 31. 163172 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/52 Feltaláló: ONDETTI Miguel A. vegyész, North Brunswick, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: E. R. SQUIBB AND SONS, INC. cég, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás a sertésszekretin D-hisztidin-analógjának előállítására A találmány tárgya eljárás a sertésszekretin peptid új D-hisztidin-analógjának előállítására. A sertésszekretin képlete: His-Ser-Asp-Gly-Tihr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-1234 567 89 10 -Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-11 12 13 14 15 16 17 18 19 -Glu(NH2)-Arg-Leu-Leu-Glu(NH 2 )-Gly-Leu-20 21 22. 23 24 25 26 -Val-NH2 . 27 Eszerint ez a peptid 27 aminosavmaradékból áll, és a következő aminosavakat tartalmazza: L-hisztidin (His), L-aszparaginsav (Asp), L-szerin (Ser), glicin (Gly), L-treonin (Thr), L-fenilalanin (Fhe), L-glutarninsav (Glu), L-glutamin [Glu,(NH2)], L-leucin (Leu), L-arginin (Arg), L-alanin (Ala) és L-valinamid (Val-NH2). A természetes sertésszekretint bizonyos enzimek megtámadják, és lebontják, úgyhogy viszonylag rövid ideig marad hatásos. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy ha a sertésszekretin szintetikus felépítésére a hisztidin D-alakját használjuk fel, akkor az enzimes támadásnak jobban ellenálló és az L-aminosavakból felépítettnél hosszabb hatástartalmú sertésszekretin-analógot kapunk. A sertésszekretin D-hiszti din-analóg ja a megfelelő aminosavakból vagy peptidfragmensekből szintetizálható. 10 15 20 25 30 A találmány értelmében a D-iüsztidin-analóg előállítható L-valinamidból kiindulva, és a pepiidet a többi aminosavból egyenként vagy csoportonként felépítve. A felépítést a kapcsolni kívánt aminosav karboxilcsoportjának aktiválásával végezzük, miközben az aminosav aminocsoportját megvédjük, nevezetesen az aminosavat átalakítjuk benziloxikarbonil-származékává és nitrofenilészter-származékává, majd az aminosavat a láncban levő előzetesen előállított pepiiddel kapcsoljuk, miután eltávolítottuk a peptid védőcsoportját. Az alkalmas aktiváló csoportok közül megemlíthetünk minden olyan csoportot, amely reakcióképessé teszi a savfunkciót, ilyenek például, a vegyes anhidridek (amikor rendszerint egy amint acilezünk a vegyes ánbidriddel, példájil egy acilaminosav és izovaleriánsav vegyes anhidridjével), azidok, savkloridok, karbodiimidek reakciótermékei, reakcióképes N-acilvegyületek, O-acilhidroxilaminszármazékok és aktív észterek, mint az elektront befogó (negatív) szubsztituenseket tartalmazó alkilészterek, vinilészterek, enolészterek, fenilészterek, tiofenilészterek, nitrofenilészterek, 2,4-dinitrofenilészterek, triklórfenilészterek és nitrofeniltiolészterek. Nitrofenilészterek használata különösen előnyös, a hozam, melléktermékek hiánya és ennélfogva a tisztítás szempontjából. Peptidsorozatoknak a találmány értelmében 163172
