163171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
163171 A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk, és a nitrobenzolt vízgőzdesztillációval eltávolítjuk. A maradékot 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk, a savas oldatot éterrel mossuk, vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel 5 extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. A kapott 1--metil-5-f enil-2,3-dihidro-lH-l ,4-benzodiazepin 10 111—113 °C-on olvad. Ha a' 2. példában l-fenil-l-(2'-klórfenil)-metilénimin helyett l-fenil-l-(2'-klór-5'-trifluormetil-fenil)-metiléniminből indulunk ki, l-metil-5--fenil-7-trifluormetil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzo- 15 diazepint kapunk. A terméket benzol-hexán elegyből, majd hexánból átkristályosítva sárga, prizmás, 151—152 °C-on olvadó kristályokat kapunk. Ha a 2. példában leírt eljárás során 1-fenil-l- 80 -(2'-klórfenil)-metilénimin helyett l-fenil-l-(2',5'-diklórfenil)-metiléniminből indulunk ki, 1-metil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. A termék izopropanolos átkristályosítás után 251—253 °C-on olvad bomlás közben. Ha a 2. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként l-fenil-l-(2'-klórfenil)-metilénimin helyett l-fenil-l-(2'-klór-5'-trifluormetilfenil)-me- 30 tilénimint, és N-metiletiléndiamin helyett N-ciklopropilmetiletiléndiamint alkalmazunk, 1--ciklopropilmetil-5-fenil-7-trifluormetil-2,3--dihidro-lH-l,4-benzodiazepin4iidrokloridot kapunk, op.: 243—245 °C (bomlás). 25 A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy l-fenil-l-(2'-klórfenil)-metilénimin és N-metiletiléndiamin helyett 1--fenil-l-(2',5'-diklórfenil)-metiléniminből és N-ciklopropilmetil-etiléndiaminból indulunk ki. A 40 kapott l-ciklopropilmetil-5-fenil-7-klór~2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin-hidroklorid 221—223 °C-on olvad bomlás közben. 3. példa 45 50 1,3 g l-fenil-l-(2'-brómfenil)-metilénimin, 1,8 g etiléndiamin és 20 ml nitrobenzol elegyét keverés közben öt óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. Ezután 0,7 g porított vízmentes káliumkarbonátot és 0,02 g vízmentes rézacetátot adunk hozzá, a reakcióelegy hőmérsékletét lassan 125—130 °C-ra emeljük és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük az elegyet. Lehűlés gg után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és az oldószert vízgőzdesztilláció útján eltávolítjuk. A kapott barna színű maradékot diklóretánnal extraháljuk, a diklóretános kivonatot vízzel mossuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, és a ma- go radékot n sósavoldattal extraháljuk, a sósavas kivonatot a kis mennyiségű nem oldódó anyag eltávolítása céljából leszűrjük, a szűrletet 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az elkülönített di- 65 klórmetános oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 1 g 2,3-dihidro-5--fenil-lH-l,4-benzodiazepint (az elméleti hozam 90%-a) kapunk, amely metanolból történő átkristályosítás után 143—145 °C-on olvad. Ha a fenti módon dolgozunk, de a fenti példában említett vízmentes káliumkarbonát helyett 0,5 g porított káliumíhidroxidot alkalmazunk, ugyancsak 143—145 °C-on olvadó 5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4^benzodiazepint kapunk. Ha a fenti példában leírt eljárással dolgozunk, de az ott említett vízmentes rézacetát helyett katalizátorként rézport alkalmazunk, ugyancsak 143—145 °C-on olvadó 5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepint kapunk. Ha a fenti példában leírt módon dolgozunk, de az ott savlekötő szerként alkalmazott vízmentes káliumkarbonátot részben vagy egészben N-etilmorfolinnal helyettesítjük, ebben az esetben is 143—145 °C-on olvadó 5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-<benzodiazepint kapunk. Ha a fenti módon dolgozunk, de oldószerként nitrobenzol helyett azonos mennyiségű dietilénglikol-dimetilétert alkalmazunk, ugyancsak 143 —145 °C-on olvadó 5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-^benzodiazepint kapunk, a fenti példában megadottal azonos termelési hányaddal. 4. példa 1,3 g l-feml-l-(2',5'-diklórfenil)-metilénimin, 1,8 g etiléndiamin és 20 ml nitrobenzol elegyét keverés közben 3 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. Ezután 0,7 g vízmentes káliumkarbonátot és 0,02 g vízmentes rézacetátot adunk az elegyhez, majd a hőmérsékletet lassan 130— 135 °C-ra emeljük, 2 óra ihosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, azután 3 óra hosszat 165—170 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a nitrobenzolt vízgőzdesztilláció útján eltávolítjuk. A maradékot diklórmetánnal extraháljuk, az elkülönített diklórmetános oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük és n sósavoldattal extraháljuk. Az elkülönített sósavas kivonatot aktív szénnel derítjük, majd leszűrjük. A szűrletet 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A képződött csapadékot diklóretánnal extraháljuk, a diklóretános oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk szárazra. Maradékként 0,8 g 5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Az etanolos oldatból átkristályosított termék 173—174 °C-on olvadó sárga lemezes kristályokat képez. A 4. példában leírt eljárással dolgozunk, kiindulóanyagként azonban az ott említett 1-fenil-l-(2',5, -diklórfenil)-imetilénimin helyett ekvivalens mennyiségű l-(2"-fluorfenil)-l-(2',5'-diklórfenil)-metilénimint alkalmazunk. Ily módon 5--(o-fluorfenil)-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, amely 161—163 °C-on olvad.
