163171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
163171 egyszerű eljárással állíthatjuk elő pl. úgy, hogy a megfelelő 04ialogénbenzonitrileket Grignard-reagensekkel — azaz fenilmagnéziumbromid-származékokkal — reagáltatjuk, majd a kapott Grignard-komplexet vízmentes metanollal és telített vizes ammóniumklorid-oldattal kezeljük. Az (I) általános képletű 2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin-származékok előállítása során a (II) általános képletű difenilmetilénimin-származékokat savmegkötő szer, pl. alkálifémhidroxidok, alkálifém'karbonátok vagy tercier aminők, így vízmentes káliumkarbonát, vízmentes nátriumacetát, piridin, N-etil-morfolin vagy hasonló vegyületek jelenlétében reagáltatjuk az etiléndiamin-származékokkal. Egyes esetekben a reakció sebességét katalizátorok, pl. rézpor, rézsók (pl. rézacetát) vagy hasonló vegyületek hozzáadásával fokozhatjuk. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként pl. nitrobenzolt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, piridint, pikolint vagy kinolint alkalmazhatunk. A reakciót általában szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A fenti eljárással előállított 2,3-dihidro-lH-1,4-benzodiazepin-származékokat savaddíciós sóik formájában is elkülöníthetjük. A sók előállítása során a megfelelő bázisokat ásványi vagy szerves savakkal, pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval, maleinsawal, fumársavval, borostyánkősawal vagy ecetsavval reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással pl. a következő 2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin-származékokat és savaddíciós sóikat állíthatjuk elő: 5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin, 5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin, 5-fenil-7-nitro-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 5-feml-7-trifluormetil-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 5-fenil-7-metoxi-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 5-(o-klórfenil)-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 5-(o-fluorfenil)-7-klór-2,3~dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 5-(p-klórfenil)-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 5-(p-tolil)-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 5^(p-tolil)-7-nitro-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepín, 5-(p-metoxifenil)-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--bénzodiazepin, 5-(o-triiluormetilfenil)-7-trifluormetil-2,3--dihidro-lH-1,4-benzodiazepin, l-metil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, 1 -metil-5-fenil-2,3-dihidro-l H-l ,4--benzodiazepin, l-metil-5-fenü-7-nitro-2,3-dihidro-lH-l,4--benzödiazepin, 15 25 l-metil-5-fenil-7-trifluormetil^2,3^dihidro-lH-l,4-benzodiazepin, l-metil-5-(o-fluorfenil)-7-klór-2,3--dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepin, 5 l-metil-5-(o-tolil)-7-klór-2,3-dihidro-lH-l ,4--benzodiazepin, l-etil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin, l-ciklopropilmetil-5-fenil-7j klór-2,3-dihidro-10 -lH-l,4-benzodiazepin, l-ciklopropilmetil-5-fenil-7-trifluormetil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin, l-ciklobutilmetil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepin, l-ciklopentilmetil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidro--lH-l,4-benzodiazepin. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3,1 g l-fenil-l-(2'-klórfenil)-metilénimin 30 ml nitrobenzollal készített oldatához 4,5 g etiléndiamint, 0,5 g vízmentes rézacetátot és 4 g vízmentes káliumkarbonátot adunk, és az elegyet 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és a nitro-30 benzolt vízgőzdesztillációval eltávolítjuk. A maradékot 1 n vizes sósavoldattal extraháljuk, a savas oldatot vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk 35 és bepároljuk. A szirupszerű maradék lassan megszilárdul. Etanolos átkristályosítás után 143 —145 °C-on olvadó tűkristályok alakjában 5--f enil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Ha a fenti eljárásban l-fenil-l-(2'-klórfenil)-40 ^metilénimin helyett l-fenil-l-(2',5'-diklórfenil)-metiléniminből indulunk ki, 5-fenil-7-klór-2,3--dihidro-lH-l,4-Jbenzodiazepint kapunk. A sárga, tűs kristályokat képező termék 172—174 °C-on jivad. 45 Ha az 1. példában leírt eljárás során 1-fenil-l-(2'-klórfeml)-metilémmin helyett l-fenil-l-(2"jklór-5'-nitrofenil)-metiléniminből indulunk ki, sárga tűkristályok alakjában 5-fenil-7-nitro-2,3--dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, op.: 211 50 —212 °C. Ha a fenti eljárás során l-fenil-l-(2'-klórfenil)-metilénimin helyett l-fenil-l-(2'-klór-5'-trifluormetilf enil)-metiléniminből indulunk ki, sárga tűkristályok alakjában 5-feml-7-trifluormetil-2,3-55 -dihidro-lH-l,4-íbenzodiazepint kapunk, op.: 116 —118 °C. 60 2. példa 3,1 g l-fenil-l-(2'4dórfenil)-metilénimin 30 ml nitrobenzollal készített oldatához 1,2 g N-metiletiléndiamintj 0,5 g vízmentes rézacetátot és 4 g vízmentes káliumkarbonátot adunk. Az ele-65 gyet éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk.
