163157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy polipeptid előállítására
163157 11 12 padékot dimetilformamidban oldjuk, vízzel ismét kicsapjuk, szűrőre visszük, és vízzel mossuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 241°-on 20 olvad; [«JJJ =—15° (c=l, dimetilformamidban). f) H-Leu-Asp(NH2 )-Asp(NH 2 )-Tyr-OMe 34 g Z-Leu-Asp(NH2 )-Asp(NH 2 )-Tyr-OMe-t feloldunk 500 ml 8:2 arányú dimetilformamid-víz elegyben, és palládiumkatalizátor jelenlétében 20°-on hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot forró vízben oldjuk, és liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület marad vissza. Olvadás-20 pontja 175°; [«]n =—16° (c=l, dimetilformamidban). g) Z-Asp(NH2 )-Leu-Asp(NH 2 )-Asp(NH 2 )-Tyr-OMe 45 g Z-Asp(NH2 )-OCP-t és 26,5 g H-Leu-Asp(NH2)-Asp(NH2 )-Tyr-OMe-t 500 ml dimetilformamidban oldunk, 2 napig 25°-on állni hagyjuk, dietilétert csepegtetünk hozzá, szűrőre viszszük, dietiléterrel mossuk, és megszárítjuk. Az így kapott terméket dimetilformamidban oldjuk, víz hozzáadásával leválasztjuk, szűrőre visszük, és vízzel mossuk. A cím szerinti vegyületet kap-20 juk. Olvadáspontja 255°; [«]„=—18° (c=l, dimetilformamidban). h) H-Asp(NH2 )-Leu-Asp(NH 2 )-Asp(NH 2 )~ -Tyr-OMe . CH3 COOH 32,8 g Z-Asp(NH2 )-Leu-Asp(NH 2 )-Asp(NH 2 )-Tyr-OMe-t 2 liter dimetilformamidban oldunk, 20°-on palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és 60 ml n ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot leszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot forró vízben oldjuk, és liofilizáljuk. A címben megnevezett vegyületet kapjuk. Olva-20 dáspontja 210°; [a]D = —19° (c=l, dimetilformamidban). i) Z-Lys(BOC)-Asp(NH2 )-Leu-Asp(NH 2 )-Asp(NH2 )-Tyr-OMe 12,6 g Z-Lys(BOC)-OCP-t és 11 g H-Asp(NH2 )-Leu-Asp(NH2 )-Asp(NH 2 )-Tyr-OMe. CH 3 COOH-t 500 ml dimetilformamidban oldunk, 2 napig 25°on állni hagyjuk, éterbe csepegtetjük, a keveréket leszűrjük, a szűrőmaradékot éterrel mossuk, és szárítjuk. A terméket dimetilformamidban oldjuk, vízzel leválasztjuk, szűrőn elválasztjuk, és vízzel mossuk. A címben megnevezett termé-20 ket kapjuk. Olvadáspontja 242°; [a]D =—20° (c=l, dimetilformamidban). 15 20 25 60 j) D peptidfragmens 11 g Z-Lys(BOC)-Asp(NH2 )-Leu-Asp(NH 2 )-Asp(NH2 )-Tyr-OMe-t 300 ml dimetilformamid-5 ban oldunk, 20°-on légköri nyomásnál palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, az oldatot leszűrjük, és a terméket dietiléterrel kicsapjuk, szűrőre visszük, és dietiléterrel mossuk. A D peptidfragmenst kapjuk. Olvadáspontja in 20 1U 221°; [a] D =—26° (c=l, dimetilformamidban). E peptidfragmens: Trt-Ser-Ala-Tyr-Try-NHNH2 a) H-Tyr-Try-OMe 85 g Z-Tyr(Z)-Try-OMe-t 1000 ml 8:2 arányú dioxán-víz és 145 ml n sósav elegyében oldunk, és palládiumkatalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldatot bepároljuk, és hozzáadunk 500 ml vizet. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, és szilárd káliumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. Dietiléterrel való ismételt extrahálás és azt követő bepárlás után a cím szerinti 20 vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 85°; [a,-. .=• = —2° (c=l, dimetilformamidban). 30 b) Trt-Ser-Ala-OMe 60 g H-Ala-OMe. HCl-t és 130 g Trt-Ser-OH-t 1400 ml 1:1 arányú acetonitril-dimetilformamid elegyben oldunk, és hozzáadunk 60 ml trietil-35 amint. Az oldathoz 52 g. N-hidroxiszukcinimidet adunk, 0°-r,a hűtjük, és 5 óra hosszat 97 g diciklohexilkarbodiimiddel rázzuk. Szűrés után az oldatot bepároljuk, etilacetátot adunk hozzá, és híg ecetsavval, majd káliumhidrogénkarbonát-oldat-40 tal mossuk. Szárítás, bepárlás és dietiléteres kezelés után a cím szerinti vegyületet kapjuk 146° 20 olvadásponttal; [a^ =—56° (c=l, dimetilformamidban). 45 c) Trt-Ser-Ala-NHNH2 82 g Trt-Ser-Ala-OMe-t 800 ml metanolban oldunk, és 80 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá. 50 24 órai állás után 20°-on bepároljuk, és a maradékot dietiléterrel és vízzel mossuk. A címben megnevezett vegyületet kapjuk 126° olvadáspont-20 tal; [a]D = +38° (c=l, dimetilformamidban). 55 d) Trt-Ser-Ala-Tyr-Try-OMe 30 g Trt-Ser-Ala-NHNH2 -t 170 ml dimetilformamidban oldunk, az oldatot —20°-ra hűtjük, és 100 ml 2 n dioxános hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. 8,5 ml terc-butilnitrit hozzáadása után 10 percig —20°-on keverjük, és 31 g H-Tyr-Try-OMe . HCl-t és 50 ml trietilamint tartalma-65 zó dimetilformamid-oldattal egyesítjük. 2 órai
