163157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy polipeptid előállítására

163157 -terc-amiloxi-, karbobenzoxi- vagy benzilcsoport is használhatók. Az argininmaradék guanidoesoportjának megvédésére az alább ismertetett C peptidfragmens felépítése során a nitrocsoportot használjuk, de más védőcsoportok, mint a tozilcsoport, p-nitrokarbobenzoxicsoport vagy a 2-(izopropiloxikarbonil)-3,4,5,6-tetraklórbenzoilcsoport is használhatók. Felhasználhatjuk azonban a szintézis során a guanidocsoport protonizálásának védőhatását is. A lizinmaradék eo-aminocsoportjának megvédésére az alább ismertetett D peptidfragmensben egy karbo-terc-alkoxicsoport, előnyösen a karbo-terc-butoxicsoport használható. Merkapto-védőcsoportként az alább ismertetett FI és F2 peptidfragmensekben előnyösen a benzil- vagy tritilcsoportot használjuk. Az F peptidfragmens szintézise során az —SH-csoportok védelmére használt benzil-, illetve tritilcsoportot a szintézis végén cseppfolyós ammóniában oldott nátriumos kezeléssel szokás lehasítani. Most azt találtuk, hogy ha a benzil-, illetve tritil-védőcsoport lehasítását, valamint a cisztin S-S kötésének létrehozását az utolsó lépés előtt végezzük, akkor különösen jó hozammal jutunk a végtermékhez. Egy védett merkapto- vagy aminocsoportnak a szabad csoporttá, valamint egy funkcionálisan elváltoztatott karboxilcsoportnak a szabad karboxilcsoporttá való átalakítását az I képletű polipeptid előállítása során ismert módszerek szerint hidrolizáló-, illetve redukálószerekkel való kezeléssel végezzük. Az I képletű új polipeptid előállítására használt kiindulási anyagok, amennyiben még nem ismeretesek, a peptidkémiában használatos módszerek szerint állíthatók elő, amikor is az aminosavakat egyenként vagy kisebb peptidegységek előzetes létrehozása után egymással összekapcsoljuk. Az I képletű új polipeptid sói alakjában is előállítható, illetve alkalmazható. Sókként szerves savak, például ecetsav, tejsav, borostyánkősav, benzoesav, szalicilsav, metánszulfonsav vagy toluolszulfonsav, továbbá polimer savak, például csersav vagy karboximetiloellulóz, és szervetlen savak, például hidrogénhalogenidek, mint a sósav, kénsav vagy foszforsav sói jönnek figyelembe. Nehézfémkomplexekként például Zn++-komplexek alkalmazhattok. Az új vegyületnek nagy a terápiai jelentősége, nevezetesen leszállítja a vérplazma kalciumszintjét, különösen a vérplazma túl magas kalciumszintjét, és a parathormon antagonistájaként pozitív kalciumegyenleget hoz létre a csontokban. Az új vegyület biológiai hatását patkányokon próbáltuk ki, amikor is a vér kalciumszintjének leszállítása alapján 500 ±100 MRC-egység/mg peptid adódott. Az alkalmazott adag a kívánt hatástól és az alkalmazás módjától függ. Általában azonban naponta egyszer adott 1—10 egység/kg testsúly 10 adaggal kielégítő eredmények érhetők el. Nagyobb emlősállatok számára a napi adag kb. 70— 700 egység egyszerre vagy több részletben beadva. Intramuszkuláris alkalmazásra egy alkalmas egységadag 70—700 egység hatóanyagot tartalmaz folyékony hordozóval keverve. Az új vegyület indikált minden olyan állapotnál, amelyben a plazmakalciumszint leszállítása kívánatos, például túl magas kalciumszintnél, pajzsmirigyszövet kiesése okozta endogén tireokalcitonin-hiánynál vagy a mellékpajzsmirigyek hiperfunkciójánál. Az új vegyület indikált minden olyan csontbetegség esetében, amelyek fokozott lebontáson alapulnak, vagy amelyeknél a 15 csontok fokozott kalciumlekötése kívánatos, például különféle eredetű, pl. klimax utáni, baleset utáni, kortikoszteroidterápia vagy inaktivitás okozta O'szteoporózis, törések, csontlágyulás, angolkór esetében, különösen kalciummal, illetve foszfáttal kombinálva. Az új vegyület gyógyszerként például gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazható- Ezek a vegyületet parenterális alkalmazásra használható szerves vagy szervetlen hordozóval keverve tartalmazzák. Az új vegyület és sói közbülső termékként is használhatók más gyógyszerkészítmények előállítására. 30 30 25 Ebben a leírásban a következő rövidítés használjuk Z karbobenzoxi (benziloxikarbonil) Bzl benzil 35 BOC karbo-terc-butoxi (terc-^butiloxikarboml) Trt tritil = trifenilmetil OTB terc-butiloxi ONP p-nitrofenilészter 40 OCP 2,4,5-triklórfenoxi OSu N-hidroxiszukcinimid OMe metoxi OEt etoxi N02 nitro 45 Ser L-szeril Asp(NH2

) L-aszparaginil Leu L-leucil Lys L-lizil Thr L-treonil 50 Vgl L-valil Ala L-alanil Tyr L-tirozil Try L-4riptofil EC Ar

S L-arginil 55 Phe L-fenilalanil Glu L-glutamil His L-hisztidil Pro L-prolü 60 Met glicil 60 Met L-metionil Cys L-ciszteinil 65 A Helv. Chim Acta [51, 1155—1158 (1968)] ismerteti a találmány szerinti eljárással előállítha-