163157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy polipeptid előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1970. I. 28. (SA—2042) Svájci elsőbbsége: 1969. I. 31. (1508/69) Közzététel napja: 1973. I. 28. Megjelent: 1975. III. 28. 163157 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/52 Feltalálók: dr. GUTTMANN Stephan vegyész, Allschwil, dr. PLES3 János vegyész, Basel, SANDRIN Edmond vegyész, Basel, WILLEMS Hans vegyész, Allschwil, Svájc Tulajdonos: SANDOZ A. G. cég Basel, Svájc Eljárás egy polipeptid előállítására A találmány tárgya eljárás az eddig ismeretlen I képletű ! ! H-Cys-Ser-Asp(NH2 )-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-Try-Lys-Asp(NH2)s -Leu-Asp(NH2 )-Asp(NH 2 )-Tyr-His-Arg- I -Phe-Ser-Gly-Met-Gly-Fhe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2 polipeptid gyógyhatású savaddíciós sói és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítá- 10 sara. Az ebben a leírásban megemlített valamennyi optikailag aktív aminosav L-konfigurációjú. Az I képletű polipeptid az ilyen vegyületek szintetizálására általánosan használt módszerek 15 szerint állítható elő, amikor is az aminosavakat az I képletben rögzített sorrendben egyenként vagy kisebb peptidegységek kialakítása után egymással összekapcsoljuk, és a szintézis alkalmas fokán a diszulfidhidat létrehozzuk. 20 Az aminosavak és/vagy peptidegységek összekapcsolását például úgy hajtjuk végre, hogy egy védett a-aminocsoportot és aktivált terminális karboxilcsoportot tartalmazó aminosavat egy szabad a-aminocsoportot és szabad vagy védett 25 terminális karboxilcsoportot tartalmazó aminosavval vagy peptiddel reagáltatunk, vagy egy aktivált a-aminocsoportot és védett terminális karboxilcsoportot tartalmazó aminosavat vagy peptidet egy szabad terminális karboxilcsoportot 30 és védett a-aminocsoportot tartalmazó aminosavval vagy peptiddel reagáltatunk. A karboxilcsoport például savaziddá, savanhidriddé, savimidazoliddá, savizoxazoliddá vagy aktivált észterré való átalakítással vagy egy karbodiimiddel vagy N,N'-karbonil-diimidazollal végzett reakcióval aktiválható. Kondenzációs módszerként előnyösen a karbodiimidmódszert, az azidmódszert, az aktivált észterek módszerét, az anhidridmódszert és a Merrifield-módszert alkalmazzuk. A kondenzáció utolsó lépésében különösen olyan módszerek alkalmazandók, amelyek során nem következik be racemizálódás, vagy a racemizálódás kismértékű; előnyösen az azidokat vagy az aktivált észtereket használjuk, az aktiválást célszerűen N-hidroxiszukcinimiddel végezve. A reakcióban részt nem vevő, szabad funkcionális csoportok az I képletű peptid felépítése során a következőképpen védhetők meg: A y-karboxilcsoport megvédésére az alább ismertetett A peptidfragmensben a terc-butiloxicsoport vált be, de egyéb védőcsoportok, mint a metoxi-, etoxi-, terc-amiloxi-, amid- vagy benziloxicsoport is használhatók. A hisztidinmaradék imidazolcsoportjának megvédésére az ismertetett C peptidfragmensben a trifenilmetilcsoport vált be, de egyéb védőcsoportok, mint a karbo-terc-butoxi-, karbo-163157
