163142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás laktámvegyületek előállítására
163142 8 oldatot lehűtjük. l-Karbetoxi-2,3-dioxo-pirrolizidint kapunk; op.: 117—119 °C. Hozam: 49%. 250 ml 10%-os sósavoldathoz forralás közben 5,0 g (23,8 mmól) l-karbetoxi-2,3-dioxo-pirrolizidint adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 25 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 24 órán át metilénkloriddal folyamatosan extraháljuk. A metilénkloridos oldatot bepároljuk, és a szilárd maradékot 100 °C/0,01 Hgmm-en szublimáljuk. 2,3-Dioxo-pirrolizidint kapunk. Hozam: 43%. 4,19 g (19,6 mmól) nátrium-metaperjodát 150 ml 0,2 mólos nátriumfoszfát-pufferoldattal (pH= = 5,5) készített oldatához keverés közben 0,45 g (3,27 mmól) 2,3-dioxo-pirrolizidint adunk. A kapott oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten, fénytől védve keverjük, majd az oxidálószer fölöslegét 2 mólos nátriumbiszulfit-oldattal elbontjuk. Az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 3-Karboxi-l,4-trimetilén-2-azetidinont kapunk. Hozam: 43%. A kapott terméket a megfelelő tetrametilén-vegyületnél ismertetett módon diazometánnal reagáltatjuk. 3-Karbometoxi-l ,4-trimetilén-2--azetidinont kapunk. Hozam: 90—95%. A termék infravörös spektruma 5,60 és 5,75 .«-nál mutat csúcsokat. Analízis: (CgHuOsN) képletre: számított: C=56,79%; H=6,55%; N=8,28%; talált: C=57,01%; H=6,32%; N=8,05%. 5. példa 26,0 g (137 mmól) etil-/í,/S-dietoxi-propionát, 16,31 g (110 mmól) D-(—)-penicillamin, 150 ml jégecet, 5,0 ml víz és 5,5 ml trifluorecetsav elegyét 187 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban 40 °C-on lepároljuk, a maradékot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, és a kapott oldatot 46 órán át folyamatosan metilénkloriddal extraháljuk. A vizes oldatot tömény foszforsavval pH=3,5—4,0 értékre savanyítjuk, és az oldathoz 15 g nátriumortofoszfátot (NaH2 P0 4 ) adunk. Az elegyet 30 órán át folyamatosan metilénkloriddal extraháljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 2-Karbetoximetil-4-karboxi-5-dimetil-tiazolidint kapunk; op.: 145—147 °C. Hozam: 67%. A fenti terméket a közetkezőképpen is előállíthatjuk: 7,5 mmól etil-^-dietoxi-propionát, 746 mg (5 mmól) D-(—)-penicillamin, 6,3 ml 1 n sósavoldat és 6 ml tetrahidrofurán elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. Az oldatot metilénkloriddal extraháljuk, majd a vizes oldatot tömény foszforsawal pH= =3,5—4 értékre savanyítjuk és ismét metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kis mennyiségű metilénklöridban oldjuk, majd a terméket metilciklohexánnal kicsapjuk. 2-Karbetoximetil-4-karboxi-5-dimetil-tiazolidint kapunk, amely a fenti eljárással előállított ter-5 mékkel azonos. Hozam: 15%. 1,85 g (7,5 mmól) 2-karbetoximetil-4-karboxi-5-dimetil-tiazolidinhez 4,34 g (30 mmól) dietiloxalátot, majd 16 ml 1 n etanolos nátriumetoxid-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafo-10 lyatás közben forraljuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A lúgos oldatot metilénkloriddal extraháljuk, majd a vizes oldatot tömény foszforsawal pH=2 értékre savanyítjuk. Az elegyet metilénkloriddal 15 extraháljuk, a metilénkloridos oldatot szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 7-Karbetoxi-3-karboxi-2-dimetil-5,6-dioxo-pirrolo[2,l-b]tiazolt kapunk, op.: 43—50 °C. Hozam: 86%. 20 3,01 g (10 mmól) 7-karbetoxi-3-karboxi-2-dimetil-5,6-dioxo-pirrolo[2,l-b]tiazol és 100 ml 10%-os sósavoldat elegyét 100 percig nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, és 24 órán át folyamatosan 25 metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk. 3-Karboxi-2-dimetil-5,6-dioxo-pirrolo[2,l-b]tiazolt kapunk. Hozam: 44%. 660 mg 3-karboxi-2-dimetil-5,6-dioxo-pirrolo[2,l-b]tiazol metilénkloridos oldatához 1 ekvivalens diazometán éteres oldatát adjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. 3--Karbometoxi-2-dimetil-5,6-dioxo-pirrolo[2,l-b]tiazolt kapunk. Hozam: 90—95%. 4,19 g (19,6 mmól) nátrium-metaperjodát 150 ml 0,2 mólos nátriumfoszfát-pufferoldattal (pH= = 7,0) készített oldatához keverés közben 0,8 g (3,27 mmól) 3-karbometoxi-2-dimetil-5,6-dioxo-pirrolo[2,l-b]tiazolt adunk. A kapott oldatot 23 40 órán át szobahőmérsékleten, fénytől védve keverjük, majd az oxidálószer fölöslegét nátriumbiszulfit-oldattal elbontjuk, és a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 2-Karbometoxi-6-karboxi-3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-45 -azabiciklo[3,2,0]heptánt kapunk. Hozam: 30— 80%. A kapott terméket a 2. példában leírt módon a megfelelő karbonsavaziddá alakítjuk, majd benzilkarbamátot képezünk, és a terméket redu-50 karjuk. Metil-6-amino-penicillanátot kapunk. Hozam: 40—60%. Az 5. példa szerint kapott termék infravörös spektrumában a karbonil-csoport abszorpciója az alábbi hullámhosszakon mérhető: 5,72 ,«-on az észter vegyületben, 5,85 fi-on a szabad savban, 5,60 «-on a /?-laktámban. 60 6. példa 4,15 g (16,8 mmól) 2-karbetoximetil-4-karboxi-5-dimetil-tiazolidin és 50 ml vízmentes metilénklorid elegyét —70 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 65 4,04 g (51 mmól) vízmentes piridint adunk. Az 30 35 55
