163142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás laktámvegyületek előállítására

163142 megfelelő alkálifém- vagy aminsókká alakíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket az ismert penicillin- vagy cefalosporin-vegyületekkel rokon szerkezetű új anyagok előállításának közbenső termékeként is felhasználhatjuk. Ezek az új vegyületek feltehetően ugyancsak rendelkeznek antibakteriális hatással. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3,34 g (145 mmól) nátrium 450 ml abszolút etanollal készített oldatához 18,6 g (127 mmól) dietil-oxalátot adunk, majd a reakcióelegybe 19,9 g (86,3 mmól) etil-2-piperidil-acetátot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk és hideg 10%-os sósavoldathoz adjuk. A kivált színtelen kristályos terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. l-Karbetoxi-2,3--dioxo-oktahidro-pirrokolint kapunk; op.: 116— 117 °C. Hozam: 60%. 250 ml 10%-os sósavoldathoz forralás közben 5,00 g (22,2 mmól) l-karbetoxi-2,3-dioxo-oktahidro-pirrokolint adunk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 24 órán át metilénkloriddal folyamatosan extraháljuk. A metilénkloridos oldatot bepároljuk, és a kapott halványsárga, vákuumban megszilárduló olajos maradékot 125 °C/0,01 Hgmm-en szublimáljuk. 2,3-Dioxo-oktahidro-pirrokolint kapunk; op.: 195—200 °C (bomlás). Hozam: 74%. 4,19 g (19,6 mmól) nátrium-metaperjodát 150 ml 0,2 mólos, pH=7,0 értékű nátriumfoszfát-pufferoldattal készített oldatához keverés közben 0,50 g (3,27 mmól) 2,3-dioxo-oktahidro-pirrokolint adunk. A kapott oldatot fénytől védve, szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük. Az oxidálószer fölöslegét 45 ml 2 mólos nátriumbiszulfit-oldattal elbontjuk, az elegyet telített vizes káliumkarbonát-oldattal pH=8 értékre lúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az oldatot ezután foszforsawal pH=2 értékre savanyítjuk, és metilénkloriddal 80 órán át folyamatosan extraháljuk. A pH=2 értékű oldat extrahálásával kapott metilénkloridos oldatot bepároljuk. Olajos, vákuumban kristályosodó 3-karboxi-l ,4-tetrametilén-2-azetidinont kapunk; op.: 145—146 °C (bomlás). Hozam: 82%. 0,46 g (2,72 mmól) 3-karboxi-l ,4-tetrametilén-2-azetidinont 10,8 g (50 mmól) N-metil-N-nitrozo-p-toluolszulfonamidból előállított éteres diazometán-oldattal kezelünk, majd az étert és a diazometán fölöslegét lepároljuk. Olajos 3--karbometoxi-1,4-tetrametilén-2-azetidinont kapunk. A terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. Hozam: 90—95%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2. példa 850 mg (5 mmól) 3-karboxi-l,4-tetrametilén-2--azetidinon 10 ml vízzel készített oldatát fenolftaleinindikátor jelenlétében 1 mólos nátriumhidroxid-oldattal titráljuk. (A titráláshoz karbonátmentes nátriumhidroxidot használunk fel.) A kapott oldatot fagyasztva szárítjuk, és a szilárd maradékot 48 órán át vákuumexszikkátorban tartjuk. A száraz nátriumsót benzolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz hűtés közben 650 mg oxalilkloridot adunk, majd az elegyet keverés közben, lassan 40 °C-ra melegítjük. Az elegyet kb. 30 percig 40 °C-on melegítjük, majd a gázfejlődés megszűnése után az elegyhez 350 mg aktivált nátriumazid 10 ml benzollal készített szuszpenzióját adjuk, és a reakcióelegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűr letet vákuumban kb. térfogatának 1/3-ára bepároljuk. A koncentrátumhoz 10 ml benzilalkoholt adunk, és az oldatot 2 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot metilciklohexánból kristályosítjuk. 3-Benziloxikarbonilamino-l,4-tetrametilén-2-azetidinont kapunk, op.: 42—45 °C. Hozam: 60%. 550 mg (2 mmól) S-benziloxilkarbonilamino-l,4-tetrametilén-2-azetidinon 10 ml etanollal készített oldatához 0,5 g tömény sósavoldatot, majd 0,2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk. Az elegyet Parr-készülékben, rázás közben 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet éterrel hígítjuk. 3-Amino-1,4-tetrametilén-2-azetidinon-hidr okloridot kapunk. Hozam: 80—90%. A kapott sót etanolos oldatban bázissal reagáltatjuk. A szabad amino-csoportot tartalmazó terméket éterrel kivonjuk és elkülönítjük. 3. példa 1,4 g (10 mmól) 3-amino-l,4-tetrametilén-2--azetidinon és 1,68 g nátriumhidrogénkarbonát 25 ml vízzel és 25 ml aoetonnal készített oldatához keverés közben, lassú ütemben 2,3 g (15 mmól) fenilacetilkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd az oldatot további fél órán át keverjük. A reakcióelegyet butilacetáttal extraháljuk, a butilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 3-benzilamido-l,4-tetrametilén-2-azetidinont kapunk. Hozam: 25—50%. 4. példa 4,20 g (183 mmól) nátrium 450 ml abszolút etanollal készített oldatához 23,5 g (161 mmól) dietiloxalátot és 23,0 g (146 mmól) etil-2-pirrolidinil-acetátot adunk. A kapott oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A sötét színű maradékot 90 ml 10%-os sósavoldatban oldjuk, és az