163142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás laktámvegyületek előállítására

163142 oxidálószer fölöslegét elbontjuk, és az elegyet ismert módon feldolgozzuk. (II) általános képletű karboxi-helyettesített laktám-vegyületeket kapunk. Az eljárásban 1,2-glikol-típusú vegyületek oxidálására alkalmas oxidálószereket használunk fel. A felsorolt oxidálószereken kívül egyéb megfelelő anyagokat, pl. piridin oldószer jelenlétében krómoxidot is felhasználhatunk. Ha a fenti eljárásban Y helyén kéntartalmú csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a reakció során szulfoxidképződés is végbemehet. Ebben az, esetben a szulfoxid-csoportot dimetilformamidos közegben acetilklorid-nátriumditionit eleggyel redukálhatjuk, majd a terméket kromatográfiás tisztítással különíthetjük el. A (II) általános képletű vegyületeket — azaz a karboxi-laktámokat — ismert módszerekkel a megfelelő észter-származékokká alakíthatjuk. Eljárhatunk pl. úgy, hogy Rí helyén a kívánt Rí csoporttal azonos helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, vagy a (II) általános képletű terméket reagáltatjuk tovább. Az észter-származékokat ismert módon a megfelelő, szabad karboxil-csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletű gyűrűs a-ketoamidok új vegyületek. Az (I) általános képletű kiindulási anyagokat az Y csoport jellegétől függően különféle módszerekkel állíthatjuk elő. Az Y helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítása során 2-piperidil-ecetsav vagy 2-pirrolidil-eoetsav rövidszénláncú alkilészterét oxálsav di-(rövidszénláncú)-alkilészterével kondenzáltatjuk, majd a kapott l-karbalkoxi-2,3-dioxo-oktahidro-pirrokolint, ill. -pirrolizidint dekarboxilezzük. A dekarboxilezést pl. úgy végezhetjük, hogy a kiindulási anyagot ásványi sav jelenlétében melegítjük. Az Y helyén (IV) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: D-(—)-penicillamint trifluoreoetsav jelenlétében /?,|ő-dialkoxi-propionsav rövidszénláncú alkilészterével reagáltatunk, és a kapott 2-karbalkoximetil-4-karboxi-5-dimetil-tiazolidint oxálsav di-(rövidszénláncú)-alkilészterével kondenzáltatjuk. Az így kapott 7--karbalkoxi-3-karboxi-2-dimetil-5,6-dioxo-pirrolo[2,l-b]tiazolt pl. ásványi sav jelenlétében melegítve dekarboxilezzük, majd a képződött 3--karboxi-2-dimetil-5,6-dioxo-pirrolo [2,1-b] tiazolt kívánt esetben ismert módon észter-származékaivá alakítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 2-karbalkoximetil-4-karboxi-5-dimetil-tiazolidin-vegyületeket oxalilmonoklorid rövidszénláncú alkilészterével reagáltatjuk, majd a kapott 2-karbalkoximetil-3-alkoxioxalil-4-karboxi-5-dimetil-tiazolidin-vegyületet alkálifém-rövidszénláncú alkoxid, pl. nátrium-etoxid jelenlétében melegítjük. A kapott 7-karbalkoxi-3-karboxi-2-dimetil-5,6-dioxo-15 20 35 -pirrolo[2,l-b]tiazolt ásványi sav jelenlétében, melegítés közben dekarboxilezzük. 2-Karboxi-2--dimetil-5,6-dioxo-pirrolo[2,l-b] tiazolt kapunk. Egy harmadik eljárásváltozat szerint 2-oxo-4-5 -rövidszénláncú alkoxi-3-buténkarbonsav rövidszénláncú alkilészterét D-(—)-penicillaminnal kondenzáltatjuk, majd a kapott 4-karboxi-5--dimetil-2-rövidszénláncú alkoxi-oxalilmetil-tiazolidint alkálifém-rövidszénláncú alkoxiddal 10 reagáltatjuk, végül a terméket ásványi sav jelenlétében dekarboxilezzük. Y helyén (IV) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Az Y helyén (V) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: valamely rövidszénláncú alkoxikarbonil-tioacetamidot rövidszénláncú alkil-«-oxo-/?-metilén-butiráttal kondenzáltatunk sósavval telített közömbös szerves oldószer, pl. dioxán jelenlétében, majd a kapott rövidszénláncú alkil-4-karbalkoxi-5-metil-6H-l ,3--tiazin-2-il-acetátot oxalilmonoklorid rövidszénláncú alkilészterével reagáltatjuk. A kapott rövidszénláncú alkil-4-karbalkoxi-3-alkoxioxalil-5-metil-2,3-dihidro-6H-l,3-tiazin-2-ilidén-acetátot alumíniumamalgámmal a megfelelő dihidrotiazin-2-acetát-vegyületté redukáljuk, majd a kapott terméket alkálifém-rövidszénlán-30 cú alkoxid jelenlétében, melegítés közben gyűrűzárásnak vetjük alá. A kapott 4,8-dikarbalkoxi-6,7-dioxo-3-metil-2H-pirrolo{2,l-b]tiazint ásványi sav jelenlétében dekarboxilezzük. 4-Karboxi-6,7-dioxo-3-metil-2H-pirrolo [2,1-b] tiazint ka-35 punk. Ha Rí helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, a megfelelő észter-származékokból indulunk ki. Az (I) általános képletnek 40 megfelelő észtereket önmagában ismert módon, az Rí csoport lehasításával a szabad karboxil-vegyületekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek antimikrobás ha-45 tással rendelkező termékek — elsősorban ismert penicillin- és cefalosporinTSzármazékok — előállításának közbenső termékeiként használhatók fel. Az antimikrobás hatóanyagok előállítása során pl. a (II) általános képletű vegyületek észte-50 reinek laktám-gyűrűjéhez kapcsolódó karboxilcsoportot Curtius- vagy Smith-reakcióval amino-csoporttá alakítjuk, majd a kapott amino-vegyületet ismert módon savhalogeniddel vagy vegyes savanhidriddel acilezzük. Az utóbbi lépésben ak-55 tív penicillin- vagy oefalosporin-származékokat, vagy rokon szerkezetű vegyületeket kapunk. A szabad karboxil-csoportot tartalmazó penicillinvagy cefalosporin-^származékokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti reakcióban kapott termékek észter-csoportját az amino- vagy acilamino-vegyületekhez kapcsolódó észter-csoportok lehasításának módszereivel eltávolítjuk. A szabad karboxil-csoportot tartalmazó penicillin-65 vagy cefalosporin-vegyületeket ismert módon a 60