163135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás protaglandin vagy analógjai ciklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületeinek előállítására
i63i: 7 kohóiban készített oldatához. A keveréket a teljes oldódás elősegítésére 45 °C-ra hevítjük, majd a 7. példában leírt módon kezelve, 154 mg menynyiségben kapjuk a kívánt terméket. A termék 2alfa-nietil-PGE2 -tartalma 9,5%. 5 12. példa 16-metil-PGE2 (B) [9-oxo-lla,15-dihidroxi-16--metil-5 cisz,13 transz-prosztadiénsav-(B)] béta-ciklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületének előállítása. 165 mg béta-ciklodextrint melegen feloldunk 3,7 cm3 vízben, és az így kapott oldatot hozzáadjuk 10,44 mg 16-metil-PGE2 (B) 0,2 cm 3 etilalkoholban készített oldatához. A keveréket a teljes oldódás elősegítésére 45 °C-ra melegítjük, majd a 7. példában leírt módon kezelve 159 mg mennyiségű kívánt terméket kapunk. A termék 16-metil-PGE2 (B) tartalma 12,1%. 13. példa 17-metil-PGE2 (B) [9-oxo-lla,15-dihidroxi-17--metil-5 cisz,13 transz-prosztadiénsav-(B)] béta-ciklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületének előállítása. 480 mg béta-ciklodextrint melegen feloldunk 11,0 cm3 vízben, és az így kapott oldatot hozzáadjuk 30,21 mg 17-metil-PGE2 (B) 0,3 cm 3 etilalkoholban készített oldatához. A keveréket a teljes oldódás elősegítésére 45 °C-ra hevítjük, majd a 7. példában leírt módon kezelve, 146 mg mennyiségű kívánt terméket kapunk. A termék 17-metil-PGE2 (B) tartalma 10,8%. 14. példa 15-metil-PGE2 [9-oxo-ll«,15-dihidroxi-15--metil-5 cisz,13 transz-prosztadiénsav] béta-eiklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületének előállítása. 490 mg béta-ciklodextrint melegen feloldunk 11,0 cm3 vízben, és az így kapott oldatot hozzáadjuk 31,18 mg 15-metil-PGE2 0,3 cm 3 etilalkoholban készített oldatához. A keveréket a teljes oldódás elősegítésére 45 °C-ra hevítjük, majd a 7. példában leírt módon kezelve, 285 mg menynyiségű kívánt terméket kapunk. A termék 15--metil-PGE2 -tartalma 2,3%. 15. példa 16-metil-PGE2 (B)-alkohol[4/S-(3'-hidroxi-4'-metil-l'transz-oktenil)-5a-(7'-hidroxi-2'cisz-heptenil)-3'a-hidroxi-l'-ciklopentanonon-(B)] béta-ciklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületének előállítása. 224 mg béta-ciklodextrint melegen feloldunk 6,0 cm3 vízben, és az így kapott oldatot hozzáadjuk 6,84 mg lö-metil-PGE^ (B)-alkohol 0,2 cm3 etilalkoholban készített oldatához. A keveréket a teljes oldódás elősegítésére 45 °C-ra hevítjük, 8 majd a 7. példában leírt módon kezelve, 224 mg mennyiségű kívánt terméket kapunk. A termék 61-metil-PGE2 (B)-alkohol-tartalma 3,0%. 16. példa 16-Jnetil-PGE2 (B)-n-decilészter [9-oxo-lla,15--dihidroxi-16-metil-5 cisz,13 transz-prosztadiénsavas n-decilészter] béta-ciklodextrinnel alkotott klatrát-vegyületének előállítása. 239 mg béta-ciklodextrint melegen feloldunk 6,0 cm3 vízben, és az így kapott oldatot hozzáadjuk 6,95 mg 16-metil-PGE2 (B)-n-decilészter 0,2 cm3 etilalkoholban készített oldatához. A keveréket a teljes oldódás elősegítésére 45 °C-ra hevítjük, majd a 7. példában leírt módon kezelve, 198 mg mennyiségű kívánt terméket kapunk. A termék 3,0%-ban tartalmaz 16-metil-PGE2 (B)-n-decilészter t. A fenti 12—16. példákban szereplő 16-metil-PGE2 (B) és 17-metil-PGE 2 (B) jelentése: A 16--metil-PGE2 előállítása során nem bontjuk fel a Cis- és Cifi-helyzetekre vonatkoztatott sztereoizomereket, ezért a termék négy sztereoizomer keveréke. A 16-metil-PGE2 szilikagéien végrehajtott kromatográfiával egy erősebben és egy gyengébben poláros frakcióra bontható. A 16-metil-PGE2 (B) az erősebben poláros frakciók keveréke, sztereokémiái szerkezete azonban egyelőre ismeretlen. A 17-metil-PGE2 (B) hasonlóképpen a C.15- és Ci7-helyzetekre vonatkoztatva keletkezett négy sztereoizomer erősebben poláros frakcióinak keveréke, amelynek sztereokémiái szerkezete egyelőre ugyancsak ismeretlen. A fenti példák mindegyikében a kapott klatrát-vegyület fehér porszerű anyag. A PGE, PGA és analógjaik esetében a termékek infravörös színképeiben a karbonil-csoportok elnyelési sávjai az 1710—1740 cm-1 tartományban jelentkeztek. A klatrát-vegyületekben a prosztaglandinok vagy analógjaik és a ciklodextrin közötti kötési arányokat (azaz a termékek prosztaglandin vagy prosztaglandin-analóg tartalmát) oly módon állapítottuk meg, hogy mennyiségi elemzési módszerrel meghatároztuk a prosztaglandinok vagy ezek analógjainak mennyiségét a klatrát-vegyületekben. A mennyiségi elemzést a következőképpen végeztük. A PGA-t, a PGE-t és ezek analógjait lúggal PGB-vé vagy ennek analógjává izomerizáltuk, és az UV-színképekben ezek elnyelését határoztuk meg a 278 mf hullámhoszszon. A PGF-et vagy ennek analógjait a tengerimalac vastagbél-összehúzódást kiváltó hatásuk alapján határoztuk meg. A hevítéssel szembeni állandósággal, stabilitással kapcsolatban végzett vizsgálatok igazolták, h°gy a jelen találmány szerinti eljárással előállított klatrát-vegyületek az eredeti prosztaglandinokhoz képest kiváló stabilitással rendelkeznek. Az 1. táblázat a klatrát-vegyületek PG-vagy PG-analóg-tartalmát és a 106 + 4 °C-on 15 30 25 30 35 40 45 50 55 60
