163091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-arabinóz 2,4,5-éterezett származékok előállítására
7 163091 8 malein-, borostyánkő-, fenilecet-, benzoe-, p-aminobenzoe-, antranil-, p-oxibenzoe-, szalicil-, p-aminoszalicil-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon- vagy szulfanilsawal alkotott sóivá alakithatók át. A keletkezett sókat az önmagukban ismert módszerekkel, a bázisokkal alkotott sókat savakkal, a savakkal alkotott sókat pedig bázisokkal kezelve szabad vegyületekké alakíthatjuk át. A találmány szerint vegyületek szabad alakjának és só formájának szoros összefüggése következtében az előzőkben és a továbbiakban a szabad vegyületek vagy sók alatt célszerűen és értelem szerint adott esetben a megfelelő sók, ill. szabad vegyületek is értendők. A fentiekben leírt ^eljárást az önmagukban ismert eljárásokkal végezhetjük el, hígító- és oldószerek néíkül, vagy előnyösen azok jelenlétében, ha szükséges, hűtés közben vagy melegítéssel, zárt edényben, és/vagy inert gázatmoszférában, pl. nitrogéngáz alatt. Előnyösen olyan vegyületekből indulunk ki, melyek a leírásban különösen értékesnek leírt vegyületekhez vezetnek. A kiindulási anyagokként alkalmazott III általános képletű D-glükofuranóz-vegyületek ismertek, vagy amennyiben ú ak, az önmagában ismert módszerrel előállíthatók. így pl. úgy állíthatjuk elő őket, hogy egy D-glükofuranóz-vegyületben az 1-és 2-helyzetű, és ha szükséges, az 5- és 6-helyzetű hidroxilcsoportokat védőcsoportok, pl. szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált metiléngyök, pl. izopropilidén- vagy benzilidéncsoport bevitelével blokkoljuk. A 3-helyzetű hidroxilcsoportot ezután egy R2-OH képletű vegyület reakcióképes észterével, pl. egy megfelelő R2-halogeniddel, pl. R 2 -kloriddal vagy R2 -bromiddal, továbbá egy megfelelő R2 -szulfoniloxivegyülettel, egy bázikus szer, pl. egy alkálifémhidroxid, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy egy alkálifémkarbonát, pl. nátrium- vagy káliumkarbonát és egy megfelelő oldószer, pl. dioxán vagy dimetilszulfoxid jelenlétében kezelve átérezhetjük. Ezt az R2 -OH képletű vegyület reakcióképes észterével történő éterezést megfelelő körülmények között, pl. ezüstoxid, vagy egy alkálifém-, pl. káliumkarbonát jelenlétében a 3,5,6-trihidroxi-vegyületen is elvégezhetjük, anélkül, hogy az 5- és 6-helyzetű hidroxilcsoportok étereződnének. Magától értetődően a 3,5,6-trihidroxi-vegyületben egyidejűleg mind a három hidroxilcsoport éterezhető. A fenti eljárással előállított, 5- és 6-helyzetben védett hidroxil-csoportokat tartalmazó közbenső termékekben ezeket szelektíven, azaz az ugyancsak védett, 1- és 2-helyzetű hidroxilcsoportok felszabadítása nélkül, pl. egy savval, pl. 60%-os vizes ecetsavval (pl. 35 C°-on), vagy vizes etanolos sósavval kezelve szabadíthatjuk fel, majd ugyanezeket szerves gyökökkel átérezhetjük, pl. reakcióképesen észterezett, adott esetben szubsztituált alkoholokat, pl. a megfelelő halogenideket, pl. kloridokat vagy bromidokat, valamint szulfoniloxi-, pl. p-toluolszulfoniloxi-vegyületeket használva, bázikus szerek, pl. egy alkálifém-, pl. káliumhidroxid jelenlétében. Ezt az eljárási szakaszt lépésenként is végezhetjük, mikoris a 6-helyzetű primer hidroxilcsoport pl. egy R5 -OH képletű vegyület reakcióképes észterének egyenértéknyi mennyiségével kezelve, egy kb. 5 egyenértéknyi mennyiségű alkálifémhidroxid, vagy ezüstoxid jelenlétében az 5-helyzetű hidroxilcsoport előtt étereződik. Egy 5,6-dihidroxivegyületben, mely 3-helyzetben éterezett hidroxilcsoportot tartalmaz, a 6-hidroxi-10 csoportot pl. egy megfelelő szerves szulfonsavhalogeniddel, pl. toluolszulfonilkloriddal kezelve szelektíven észterezhetjük, és ezt egy megfelelő bázikus szerrel, pl. egy alkálifém-(rövidszénláncú)-alkoxiddal, pl. nátriumetoxiddal, kezelve, 5,6-epoxivegyüle-15 tet is alakíthatunk ki: az epoxidot egy Rs -OH képletű alkohollal, egy átészterező-katalizátor, pl. egy R5-OH képletű alkohol egy alkálifém-, pl. nátriumvegyületének, vagy egy Rs -OH képletű fenol jelenlétében, adott esetben egy bázis, pl. piri-20 din jelenlétében, és előnyösen emelt hőmérsékleten felhasítva az 5-hidroxi-6-Rs -Ó-vegyületet kapjuk: melyben az 5-helyzetű szabad hidroxilcsoport szelektíven, pl. egy R4-OH képletű vegyület reakcióképes észterével,- egy pl. a fentiekben ismertetett 25 bázikus szer jelenlétében kezelve éterezhető. A fentiekben leírt eljárások során előállított kiindulási anyagokban az 1- és 2-helyzetű hidroxilcsoportok védőcsoportjai pl. egy Lewis-sawal, főleg egy ásványi savval, pl. sósavval vagy kénsawal, 30 valamint foszforsawal, vagy akár egy szerves karbonsavval is, pl. hangyasawal vagy oxálsawal is, vizes közegben lehasíthatok, mikoris előnyösen egy szerves oldószert, pl. ecetsavat használhatunk, és ha szükséges, hűtés vagy előnyösen melegítés közben, 35 zárt edényben, és/vagy inert gáz atmoszférában dolgozunk. A találmány szerinti előállított vegyületeket gyógyszerként, pl. gyógyászati készítményként használhatjuk, melyek ezeket a vegyületeket egy 40 adagolásra, pl. enterális vagy parenterális vagy topikális adagolásra alkalmas, gyógyászatban használatos, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Ilyen készítmények előállítására olyan anyagok jönnek 45 figyelembe, melyek a találmány szerinti vegyületekkel szemben inertek, pl. a víz, zselatin, cukor, pl. tejcukor, glükóz vagy fruktóz, keményítő, pl. kukorica-, búza- vagy rizskeményítő, sztearinsav vagy sói, pl. kalcium- vagy magnéziumsztearát, tal-50 kum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, propilénglikol vagy más ismert gyógyszerhordozó. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé vagy kapszula, vagy folyékony állapotban oldat, emulzió vagy szuszpenzió alakban 55 készíthetjük. Adott esetben ezek sterilizáltak, és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást megváltoztató sókat vagy puffert tartalmaznak. Tartalmazhatnak a készítmények más, 60 gyógyászatilag értékes anyagokat is. A készítményeket a szokásos módon készítjük. A találmány a következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Cel-65 sius fokokban adjuk meg. 3
