163059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(3béta-tridigitoxozil-12béta,14béta-dihidroxi-5-béta-androsztán-17béta-IL)- akrilinitrilek előállítására
5 A képződött ortoészter hidrolíziséhez a reakciókeverékéhez hozzáadunk 0°-on, 7,2 ml 80%-os ecetsavat, majd 6 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 100 ml etilacetáttal hígítjuk, 2 ízben telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, és vízzel semlegesre mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot éterből átkristályosítjuk. Kitermelés 670 mg (45%). Olvadáspontja 202—203°. Rf-érték: 0,55 (KGHF, etilaoetát és etanol 9:1 arányú elegyével). 2. példa 3-{3/ g-[(3-Butiril-/ ö-D-digitoxozil)-(l->4)-0-(/tf-D-digitoxozil)-(1^4)-0-(/3-D-digitoxozil)] 12/3,14/3-dihidroxi-5^-androszt án-17 ß -il}-aíkrilnitril 1,4 g (1,87 mmól) 3-{3/?-[/?-D-digitoxozil)-(l-> 4)-0-(/ ff-D-digitoxozil)-(1^4)-0-(/?-D-digitoxozil)]-12,öl4^-dihidroxi-5/3-androsztán-17J (?-il}akriinitrilt feloldunk 16,8 ml N-metil-pirrolidon és 16,8 ml ortovajsav-trietilészter elegyében, hozzáadunk, 2,8 ml tetrafluorbórsav-törzsoldatot (készül az 1. példában leírttal analóg módon), és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A képződött ortoészter hidrolízisére a reakciókeverékhez 0°-on hozzáadunk 8,4 ml 80%-os ecetsavat, majd 6 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 100 ml etilacetáttal hígítjuk, 2 ízben telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, és vízzel semlegesre mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografálva (kloroform-aceton 9: 1—2:1 arányú elegyével) tisztítjuk. Kitermelés 570 mg (37%). Rf-értéke: 0,4 (KGHF, etilacetát és etanol 95:5 arányú elegyével). Olvadáspontja: >115'° zsugorodás közben. 3. példa 3-{3A-[3,4-0-izopropilidén-(ö-D-digitoxozil)-(l^-4)-0-(yö-D-digitoxozil)-(l-^4)-0-(/?-D-digitoxozil)]-12/ #,14/?-dihidroxi-5 J 6'-androsztán-17/?-il}-akrilnitril 1,2 g (1,6 mmól 3-{3/?-[/?-D-digitoxozil)-(l->4)-0-(yS-D-digitoxozil)-(l->4)-0-(/S-D-digitoxozil)] -12A,14/?-dihidroxi-5j#-androsztán-17/?-il}-akrilnitrilt feloldunk 12 ml aceton és 12 ml dimetoxipropán elegyében, hozzáadunk 20 mg p-toluolszulfonsavat és 5 csepp vizet, és 1 óra hosszat 0°-on keverjük. A reakció befejeződését vékonyrétegkromatografálással ellenőrizzük. 50 ml etilacetát hozzáadása után a reakcióelegyet 2 ízben telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, és vízzel semlegesre mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 200 g kovasavgélen kromatografálással (benzol és etilacetát 2:1 elegyével) tisztítjuk. Metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítva 550 mg (43%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadás-6 pontja 244—246° (korrigált). Rf-érték: 0,58 (KGW; etilacetát és etanol 95:5 arányú elegyével). 5 4. példa 3-{3^-[3,4-0-Izopropilidén-/?-D-digitoxozil)(l-^4)-0-(/3-D-digitoxozil)-(l-M)-0-(/?-D-digitoxozil)]-12jtf, 14y?-dihidroxi-5^-androsztán-17^-10 -il}-akrilnitril 1,2 g (1,6 mmól) 3-{3jS-[D-digitoxozil)-l-4)(/?-D-digitoxozil)-(l^-4)-0-(A-D-digitoxozil)-12/?,14/?-dihidroxi-5y?-androsztánl7jff-il}-akrilnitrilt feloldunk 100 ml acetonban, és 5 g víz-15 mentes rézszulfát jelenlétében 6—8 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatografálással követjük. A reakció befejeztével a rézszulfátot ceiiten kiszűrjük, és ,a víztiszta szüredéket vákuumban szá-20 razra pároljuk. Kovasavgélen való kromatografálással a kívánt izopropilidénszármazékot kapjuk 370 mg (28%) kitermeléssel. Ez a vegyület azonos a 3. példában kapott 3"',4"'-acetoniddal. 25 5. példa 3-{3/?-[(/?-D-Digitoxozil)-(1^4)-0-(/J-D-digitoxozil)-(l->4)-0-(/?-D-digitoxozil)]-12y 5,14/?dihidroxi-/ Ö-androsztán-17/?-il}-akrilnitril 3'" — 30 és 4'" — monometilétere. 1 g (1,3 mmól) 3-{3/?-t(^-D-digitoxozü)-(l-*4)-0-(/ő-D-digitoxozil)-(l->4)-0-(/?-D-digitoxozil)]-12^,14/?-dihidroxi-5j(?-anadrosztán-17/?-il}-akrilnitrilt és 0,5 g alumíniumizopopilátot feloldunk 35 5 ml dimetilformamid és 10 ml metilénklorid elegyében, és keverés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 150 ml 5%-os metilénkloridos diazometán-oldatot. Két óra múlva vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, és több ízben kloroform-40 mai extraháljuk. Az egyesített szerves fázist több ízben vízzel kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott termék a 3"'-monometil- és 4"'-monometil-vegyület keveréke. A vegyületek szétválasztását pre-45 paratív rétegkromatografálással kovasavgélen végezzük többszöri kifejlesztéssel, amikor is kifejlesztőszerként benzol és etilacetát 2:1, 1:1, 1:2 és 1:4 arányú elegyét használjuk. A preparatív rétegkroinatogramon magasab-50 ban elhelyezkedő anyagsáv a 4"'-monometil-ve^ gyületet tiszta formában tartalmazza. Kitermelés 270 mg (27%). Rf-érték: 0,55 (KGW; etilacetát és etanol 95:5 arányú elegyével). NMR spektrum (CDC13 60 mHz): <5—OCH 3 = 3,42 ppm. 55 A preparatív rétegikromatagramon alacsonyabban elhelyezkedő anyagsávból a 3"'-monometilvegyületet különíthetjük el. Kitermelés 180 mg (18%). Rf-értéke: 0,52 (KGW; etilacetát és etanol 95:5 arányú elegyével). NMR spektrum (CD 60 CI3, 60 mHz): ő—OCH3 = 3,45 ppm. 6. példa 3-{3i?-[(/5-D-digitoxozil)-(l->4)-0-(ő-D-digitoxo-65 zil)-(l-^4)-0-(A-D-digitoxozil)]-12^,14/3-dihidroxi-3
