163059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(3béta-tridigitoxozil-12béta,14béta-dihidroxi-5-béta-androsztán-17béta-IL)- akrilinitrilek előállítására
163059 5/^androsztán-17/Ml}-aíkrilnitril 3'"- és 4"'-monometilétere 1 g (1,3 mmol) 3-{3/J-[(j5-D-digitoxozil)-(l-*4)-O-^-D-digitoxozilJ-Cl-^éJ-O-^-D-digitoxozil)] 12^,14/?-dihidroxi-5'/3-androsztán-17/?-il}-akrilnitrilt feloldunk 12 ml dimetilformamidban, és 1,3 g báriumhidroxid és 1,3 báriumoxid jelenlétében 0°-on keverés közben lassan hozzáadunk 0,19 ml dimetilszulfátot. A reakciókeveréket további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml kloroformmíal hígítjuk, és leszűrjük. A szűredéket vízzel többször alaposan kimossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban rotációs bepárlóval besűrítjük. A maradékot preparatív rétegkromatografálással az 5. példában leírtakkal analóg módon szétválasztjuk. A 4"'-monometil-vegyületét 370 mg (37%) kitermeléssel kapjuk, a 3"'-monometil-vegyület kitermelése 220 mg (22%). Az így előállított vegyületek azonosak az 5. példában kapott 3'"- és 4"'-monometiléterrel. A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászati felhasználásra a szokásos gyógyszerkészítményekkel dolgozhatjuk fel. A legkisebb, illetve legnagyobb egyszeri adlag 0,125 mg és 2,00 mg között van. A következőkben néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetjük. A) Tabletták Egy tabletta tartalma: 3-{3/?-[3,4-0-izopropilidén-/?-D-digitoxozil)(l->4)-0-(/3-D-digitoxozil)-(1^4)-0-(/?-D-digitoxozil)]-12/?,14/?-dihidroxi-5/?-androsztán-17^-il}-akrilnitril 0,25 mg tejcukor 85,75 mg burgonyakeményítő 30,00 mg zselatin 3,00 mg magnéziumsztearát 1,00 mg 120,00 mg Előállítás: A hatóanyagot 10-szeres mennyiségű tejcukorral alaposan összedörzsöljük. Ehhez a keverékhez hozzáadjuk a maradék tejcukrot, valamint a burgonyakeményítőt, és 10%-os vizes zselatinoldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. 40°-on szárítjuk. A megszárított granulátumot ismét átpréseljük egy 1 mm lyukbőségű szitán, és összekeverjük a magnéziumsztearáttal. A keveréket tablettákká préseljük. Tahlettasúly: 120 mg. Bélyeg: 7 mm, lapos, osztórovátkával. B) Drazsék: Egy drazsémag tartalma: 3-{3^-[(3,4-0-izopropilidén-^-D-digitoxozil)(l->4)-0-(/?-D-digitoxozil)-(1^4)-0-(/?-D-digitoxozil)]-12/?,14jŐ-dihidroxi-5/?-anrosztán-17/?Előállí'tás; A hatóanyagot 10-szieres mennyiségű tejcukorral alaposan eldörzsöljük, majd hozzákeverjük 5 a maradék tejcukrot, és a kukoricakeményítőt, és 15%-os vizes polivinilpirrolidon-oldattal 1 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A 40°-on megszárított anyagot ismét átpréseljük a fenti szitán, magnéziumsztearáttal 'összekeverjük, majd dra-10 zsémagokká préseljük. Magsúly: 50 mg. Bélyeg 5 mm, domború. Az így előállított drazsémagokat ismert módon cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Dra-15 zsésúly: 85 mg. C) Drazsék: Egy drazsémag tartalma: 3-{3A-[3,4-0-izopropilidén-^-D-digitoxozil)(l->4)-0-(/?-D-digitoxozil)-(1^4)-0-(/3-D-digitoxozil)]-12/S,14/?-diihidroxi-5^-androszt;án-17/?-il}akrilnitril 0,125 mg tejcukor 32,375 mg kukorica'keményítő 15,00 mg polivinilpirrolidon 2,00 mg magnéziumsztearát 0,5 mg 50,00 mg Előállítás: A B) példában leírtak szerint készül. D) Cseppek: 100 g cseppoldat tartalma: 20 25 30 35 il}-akrilnitril tejcukor kukoricaíkeményítő polivinilpirrolidon magnéziumsztearát 0,25 mg 32,25 mg 15,00 mg 2,00 mg 0,50 mg 40 45 50 55 60 3_ { 3 ß - [(4-motil-jí -D-digitoxozil)-i(l^-4)-0-(/ó , -D-digitoxozil)-(1^4)-0-(/?-D-digitoxozil)]-12/?,14^-dihidroxi-5/J-androsztán-17y 5-il}-akrilnitril 0,0125 g g g-ra A hatóanyag és a likőrkivonat etanollal készült oldatát összekeverjük a szorbinsav és a szacharrin vízzel készült oldatával, és csíramentesen szűrjük. 1 ml cseppoldat tartalma: 0,125 mg. szacharin-nátrium 0,3 szorbinsav 0,1 etanol 30,0 likőrkivonat 1,0 desztillált vízzel kiegészítve 100,0 Előállítás: E) Ampullák: Egy ampulla tartalma: 3-{3/?-[(4-metil-/?-D-digitoxozil)-(l-^4)-' -0-(^-D-digitoxozil)-(l->4)-0-(jí-D-digitoxozil)]-12/J,14/?-diihidroxi-5/^andros2rtán-14^-il}-aikrilnitril 0,25 mg 50,00 mg 65 polietilénglikol 150,00 mg 4
