163059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(3béta-tridigitoxozil-12béta,14béta-dihidroxi-5-béta-androsztán-17béta-IL)- akrilinitrilek előállítására
3 karbonsavészter előállításánál kapott reakciókeverékhez vizes savat adunk. így kizárólag 3'"aciloxi-vegyületet kapunk, 4"'-aciloxi-vegyület gyakorlatilag nem képződik. b) A II képletű vegyület alkilezését a szokásos O-alkilezőszerekkel végezzük, előnyösen valamely diazoalkánnal, dialküszulfonáttal vagy alkilhalogeniddel. Minden esetben 3'"- és 4"'-alkiléterek keverékét kapjuk, amelyet oszlopkromatografálással, vastagréteg-kromatografálással vagy alkalmas oldószerelegyben való többszörös megosztással választhatunk szét. A diazoalkánnal, előnyösen diazometánnal való alkilezést híg savoldat jelenlétében iners oldószerben szobahőmérsékleten végezzük, mely néhány óra alatt lejátszódik. Híg savoldatként például tetrafluorsavat vagy Lewis-savakat, mint amilyen az alumíniumizopropilát, vas(III)-kloirid, bórsav vagy bórsavtrialkil-észter, használhatunk; iners oldószerként előnyösen metilénkloridot, dimetilformamidot vagy a kettő elegyét használhatjuk. A II képletű vegyületnek alkilhälogeniddel vagy dialkilszulfonáttal való reakcióját ismert módon végezzük; körülbelül 1—2 egyenértéknyi vegyületet használunk, adott esetben savmegkötőszer, előnyösen báriumhidroxid és báriumoxid keverékének jelenlétében. c) A II képletű vegyület ketálozását egy alifás ketonnal való reakcióval, előnyösen dialkilketállal, különösen a megfelelő alifás keton dimetilketáljával való átketálozással végezzük. Az átketálozást katalitikus mennyiségű sav, például p-toluol-szulfonsav vagy sósav, és adott esetben nyomnyi víz jelenlétében iners oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként a megfelelő dialkilketált vagy a megfelelő szabad ketont használhatjuk, de más iners szerves oldószereiket például aromás szénhidrogénekeit is alkalmazhatunk. A reakciót, mely néhány óra alatt lejátszódik, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A szabad alifás ketonnal való reakciót vízelvonószer jelenlétében szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten, előnyösen 20 és 30 C° között és adott esetben iners szerves oldószerben végezzük. Vízelvonószerként előnyösen vízmentes rézszulfátot használhatunk, de más vízelvonószereket, például sósavat, p-toluolszulfonsavat, Lewis-savakat, mint amilyen a bórtrifluoridéterát vagy cinkklorid, valamint savas ioncserélőket, mint Dowex 50-eit, használhatunk. Iners oldószerként például aromás szénhidrogént alkalmazhatunk; előnyösen a használt keton feleslege az oldószer. A kiindulási anyagként használt II képletű akrilnitril származékot a 774 509 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, különösen a szívizomzat összehúzódását segítik elő nagyon jó orális felszívódási hányadossal. Például a következő vegyületek pozitív inotrop hatását vizsgáltuk izolált tengerimalacpitva-4 ron, továbbá az orális felszívódási hányadost határoztuk meg patkányokon: A = 3-{3^-[(3,4-0-izopropilidén-/?-D-digitoxozil)-(l->4)-0-(/? ;D-digitoxozil) -(1^4)-0-(/S-D-5 digitoxozil)] -1 Iß, 14/?-dihidroxi-andr osztán-17/Ml}-akrilnitrü, B = 3-{3/J-[(3-acetil-^-D-digitoxoziil)-(l->4)-0-(/S-D-digitoxozil)-(1^4)-0-(^-D-digitoxozil)]-12/ S,14/5-dihidroxi-androsztán-17/?-il}-akrilnit-10 ril és C = 3-{3/H(3-butiril-/?-D-digitoxozil)-l->4)-0-(^-D-digitoxozil)-(1^4)-(^-D-digitoxozil)] 12/ ff,14/?-dihidroxi-androsztán-17(3-il}-akrilnitril. 15 Normál Tyrode-oldatban különböző koncentrációknál meghatároztuk a glikozidok hatásidejét a kontrakció maximumának eléréséig. Az egyes koncentrációk logaritmusának függvényében grafikusan ábrázolt idő interpolálásából 20 meghatároztuk azt a konoentrációt, amelynél a koncentráció maximuma 10 percen belül bekövetkezett (EK 10). Az enterális felszívódási hányadot patkányokon Greef módszerével [Arch. Exp. Path. u. 25 Pharmacol. 233, 468 (1958)] határoztuk meg. A következő táblázat szemlélteti a kísérleti eredményeket: Anyag EK10 (g/ml) Felszívódási % 2 óra múlva 4 hányados, • óra múlva A 1,3 •10~c 50 65 B 9,0 • io-7 31 — C 1,3 • io-6 29 ~~" 40 A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Az Rf-értékeknól szereplő rövidítések a következők: KGHF = kovasavgél HF, Merck cég, Darmstadt; 45 KGG = kovasavgél G, Merck cég, Darmstad KGW = kovasavgél Woelm. 1. példa 50 3-{3/?-[3-Acetil-/?-D-digitoxozil)-(1^4)-0-(^-D-digitoxozil)-(l->4)-0-(/?-D-digitoxozil)]-12^,-14^-dihidroxi-5jff-androsztán-l 7 '/?-il}-akrilnitril 55 1,2 g (1,6 mmól) 3-{3/?-[(/?-D-digitoxozil)-l-> 4)-O-0?-D-digitoxozil)-(l-^4)-O-()S-D-digitoxozil)]-12ß, 14/?-dihidroxi-5/?-androsztán-17 ß il}-akrilni1>rilt feloldunk 14,4 ml N-metil-pirrolidon és 14,4 ml ortoecetsavtriétilészter elegyében, hozzá-60 adunk 2,4 ml tetrafluorbórsav-törzsoldatot (készül 0,1 ml 35%-os tetrafluorbórsav-oldatnak 19 ml éter és 6 ml metilánklorid elegyéhez való hozzáadásával 0°-on), és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció előrehaladá-65 sát vékanyrétegkromatognafálással ellenőrizzük. 2
